双语对照 - 探秘基因组中的“暗物质”

焖黄鳝 2010-12-26

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探秘基因组中的“暗物质”

伊丽莎白·潘尼斯

以前看来这是很简单的事情。DNA告诉身体怎样合成蛋白质，而指令就包含在组成DNA的基因中。DNA的化学近亲RNA则作为分子信使，将指令携带到细胞的蛋白质工厂，并将它们落实到行动上。基因间则有大量的“垃圾DNA”，它们支离破碎，毫无用处，而且变化很少。

这种看法已经过时了。事实上，基因的调控是一个复杂得令人吃惊的过程，这个过程被各种各样的调节DNA所支配，而这些调节DNA可能就深藏于大量所谓的“垃圾DNA”中。RNA也远非只是卑微的信使，各种形状和大小的RNA事实上都是基因组运作中的重要参与者。此外，人们也逐渐认识到被称为表观遗传因子的化学修饰的广泛作用，这种修饰能在不改变DNA序列本身的情况下影响下一代生物的基因组。

“暗基因组”的范围浮出水面是在2001年，人类基因组被公布的时候。科学家们先前预计人类DNA的30亿个碱基对中有多达100,000个基因；可他们惊讶地发现只有不到35,000个。（目前的数目是21,000。）编码蛋白质的部分仅占总基因组的1.5%。那么，其余的DNA真的只是垃圾吗？

2002年，小鼠的基因组破译结果表明，实际情况可能不那么简单。小鼠和人类不仅有很多同样的基因，也有大量同样的非编码DNA。从小鼠和人的进化分道扬镳开始直到今天的7500万年里，这些区域都很保守，说明它们对生物的生存至关重要。

美国加州核桃溪市联合基因组研究所的爱德华·鲁宾（Edward Rubin）和莱恩·彭纳基奥（Len Pennacchio）及他们的同事通过检测一些这类保守的DNA在转基因小鼠胚胎中的功能，断定它们帮助调控基因，有时甚至在比较远的地方发挥调控功能。这个组及其他研究组的研究表明，非编码区分布着比预想多得多的调节DNA。

进一步证实非编码DNA重要性的证据来自于对遗传风险因子的研究。一项对患病个体和健康个体之间的单碱基差异的大规模搜索结果表明：与疾病相关的单碱基差异中，约40%位于基因之外。

当科学家们调查到底是哪些DNA被转录或解码成RNA时，遗传学暗物质也突显出来。科学家们曾认为，细胞中的大多数RNA是由蛋白质编码基因产生的信使RNA，核糖体RNA，或其它地方的少量RNA。但是，目前在纽约冷泉港的托马斯•金格若斯（Thomas Gingeras），加州帕洛阿尔托斯坦福大学的迈克尔•斯奈德（Michael Snyder），发现了比预计多得多的RNA，这和日本理研组学科学中心的山崎良英及其同事对小鼠RNA的分析结果一致。其他研究人员对此表示怀疑，但是不久，欧洲生物信息学中心的伊万•伯尼（Ewan Birney）和旨在确定基因组中每一个碱基功能的“DNA元件百科全书”计划就证实了这一点。2007年的试验结果令人眼界大开：染色体上藏着许多以前不为人知的位点，那里结合着各种各样的蛋白——可能是基因调控和表观遗传效应的温床。引人注目的是，约80％的细胞DNA有被转录成RNA的迹象。这些RNA的具体作用还不清楚。

其他研究显示，RNA在基因调控和其它细胞机能中起着重要作用。这些研究始于90年代末，那时从事植物研究的研究人员和线虫生物学家学会了使用小RNA分子关闭基因。这种关闭基因的技术称为RNA干扰（RNAi），目前已成为控制各物种中基因活性的一个标准方法，并在2006年获得了诺贝尔奖。

为了在总体上了解RNA干扰和RNA，研究人员开始分离并研究只有21到30个碱基长的RNA。结果显示，这些“小RNA”能干扰信使RNA，破坏其稳定。2002年的四篇论文表明，小分子RNA也影响染色质——即组成染色体的蛋白质和DNA复合体，其影响方式可能会进一步控制基因活性。在一项研究中，缺少某些小RNA分子的酵母细胞不能正常分裂。其它的研究则把RNA的这些小片段与癌症和发育联系了起来。

小RNA给人的惊奇并不仅限于此。2007年，一个由斯坦福大学的霍华德•张（Howard Chang）和现在波士顿贝思以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的约翰•里恩（John Rinn）领导的研究小组，通过所谓的“大型插入性非编码RNA”确定了一个基因调控功能。里恩（Rinn）和他的同事随后确定整个基因组有约1600个这种“大型插入性非编码RNA”。他们和其他研究人员都认为这类RNA会被证明和蛋白质编码基因在细胞机能中有同等重要的作用。