|
恶性高热（MH）是一种受体表达缺陷的遗传性疾病，临床上以接触诱发药物(主要是吸入麻醉药物和某些肌肉松弛药物)后迅速出现肌肉强直、高热、肌酶升高等症状为主要特征。由于骨骼肌处于持续的强直性收缩状态，消耗大量能量，导致体温持续快速增高。如无特异性治疗药物丹曲洛林（dantrolene），而一般的临床降温措施又难以控制体温的恶性升高时，最终将导致患者的死亡。
MH的发病机制 自1990年Mc Carttay等首次报道了斯里兰卡肉毒碱受体( ryanodine receptor, RYR1)为恶性高热致病基因以来，关于其机制的研究目前已得到较为确切的结论。根据相关统计，此症患者中50％为显性遗传，20％为隐性遗传，30％为散发型病例。 目前已发现有6个基因位点与恶性高热有关，即：19q12～q13.2上的RYR1基因、1q32上的CACNA1S基因、7ql1.23～21.1上的编码L型钙离子通道2/亚单位基因、17ql1.2～q24上的编码钠离子通道基因、5P及3q13.1位点上的基因。 虽然上述基因均与恶性高热有关，但目前确认可引起恶性高热的致病基因只有RYR1基因和L型电压门控Ca2+通道基因（L type voltage dependent calcium channel, CACNA1S）两种。临床上约50％的MH是由RYR1基因突变所致，而其他部位的基因异常主要起调节作用。 RYR是一种四聚体的钙离子通道，在钙离子释放信号的产生与促发肌细胞收缩中起关键作用。RYR可分为3种类型，其中与恶性高热有关的是RYR1。它是由106个外显子编码的5000多个氨基酸组成的通道蛋白，主要分布于骨骼肌细胞的肌浆网终末池、以及外周血中的B和T淋巴细胞。恶性高热的RYR1突变点可分布于基因的全长，大多数为错义突变，少数为缺失突变。该基因的突变导致了骨骼肌肌浆网RYR1的结构异常，在接触触发药物后，使肌浆网钙离子通道持续开放，钙离子持续大量外流，远超过细胞泵的摄取能力，从而导致肌肉处于持续收缩状态。 麻醉药物是诱发MH的最重要因素。常见的诱发药物主要有挥发性麻醉药物，如：氟烷、异氟醚、地氟醚等；去极化肌松药琥珀酰胆碱；神经安定剂如氟哌啶醇、氯氮平等。它们可能直接作用于RYR1受体，使受体开放的几率增加、受体开放状态的时间延长，最终导致肌浆网钙释放增加。 MH的流行病学 因人种基因谱的差异，世界各国MH的发病率有明显不同。根据统计，日本MH的发病率约为1／60000；美国约13.3/1000000。而我国近5年的相关个案报道为：2011年2例，2010年4例，2009年2例，2008年4例，2007年3例（我国年麻醉数量估计在20，000，000例左右，显著低于欧美国家的发病率），且报导地点大多集中在沿海经济发达城市。这究竟是我国MH的分布的确主要集中于沿海地区，还是沿海经济发达城市医生对MH的认识和警惕性高？抑或沿海城市医生发现病例后进行报道的热情高？目前尚无定论。当然也不能排除随着经济发展，沿海地区外来人口、尤其是海外人士的交流定居增多，通婚增多，从而将相关基因带入中国人群的可能性。而要证实这些因素，显然需要做更广泛的基因谱的筛查。但在我国目前的情况下，在医疗保险工作刚刚开始接近全民覆盖的初级阶段，在我国MH的发病率显著低于欧美国家的情况下，是否有必要耗费巨资开展这项工作，显然还是需要认真论证的。 MH诊断 MH的临床表现多样，早期体温升高，呼吸心跳加快，心律不齐，皮肤湿润，紫绀和肌强直。病情进展后出现高热（超过41℃)，全身肌肉僵直，代谢性和呼吸性酸中毒，高血钾，低血钙，因肌肉广泛损伤引起肌红蛋白血症和肌红蛋白尿症，并可发生急性肾功衰竭。晚期则出现角弓反张，凝血障碍，左心衰竭，急性肺水肿等。 MH的临床诊断主要指标是： 1) PCO2升高：由于代谢亢进，机体、特别是肌肉产生的二氧化碳显著增多。 2)体温升高：肌肉的持续抽搐导致体温持续快速升高，重者可达46℃。 3)重度酸中毒：组织由于氧供需平衡失调而出现无氧降解而致使乳酸增多，同时PCO2的异常增高，使酸中毒更为严重，甚至危及生命。 4)高血钾：由于细胞破坏而出现血钾增高。 5)合并心动过速、心律失常、皮肤发红及血压波动。 6)血清酶学的改变：由于骨骼肌细胞的大量坏死，肌红蛋白和肌酸磷酸激酶急剧上升。 7)肌红蛋白尿：红葡萄酒样的暗红色尿。 8)骨骼肌强直。 MH一般为急性发病，常见于麻醉诱导后。但也有患者延迟数小时，甚至个别病例在返回术后恢复室发作。目前普遍认为，这与患者的基因表型有关，纯合子的发病较杂合子严重，起病急、病情进展快，愈后较差。 有学者制定了进一步的临床诊断分类： A、麻醉中体温升高超过40℃，且上升速度超过0. 5℃/10min。 B、体温38-40℃(但未达41℃)，且以超过0. 5 ℃/l5min或2℃/h的速度上升。 在A或B的体温条件下，出现下述六项症状中的四项，即可诊断为急性重症型MH。 1)肌强直：给予去极化肌松药后，在麻醉中或麻醉结束后的任何时候，发生身体的一部分或全身肌强直。 2)血色变暗，血气分析示代谢性和呼吸性酸中毒。 3)血清肌红蛋白（CPK）升高。 4)肌红蛋白尿。 5)原因不明的心动过速、血压波动、心律不齐。 6)凝血功能障碍，广泛渗血。 对于体温未达到A或B标准，但仍出现以上六项症状中的任意几项时，称之为MH缓解型。 对MH明确诊断的金标准是肌肉活检，即取肌肉组织行体外咖啡因-氟烷骨骼肌离体收缩试验。最常见的活检部位是取股外侧肌或股四头肌。在体外将它暴露于氟烷和咖啡因中，并分别增加浓度，MH病人的肌肉收缩性增加。如果实验提示为阳性，原则上应让其直系亲属进行遗传学筛查。 但由于我国目前对MH的诊断仍以临床诊断为主，金标准尚未能广泛进行，近十年来有确切报道的也仅2、3例左右；而且对于有些不典型基因突变型患者，即使是采用金标准的诊断方法，其诊断的敏感性可能也会受到一定的影响；故目前是否有必要对可疑患者推广金标准的诊断，还存在较大的争议。 基因学在MH的诊断上有一定的帮助，有关恶性高热基因突变的规律仍是研究的热点之一。现在公认与其关系密切的基因突变主要有：斯里兰卡肉毒碱受体(ryallodine receptor，RYR1 ) ，和位于染色体lq32上编码二氢吡啶受体-1亚单位的L型电压门控钙离子通道基因(L type voltage-dependent calcium channel，CACNA1S)。 目前是否可以在少数有条件的地区单位，结合日常临床工作，先期开展MH的基因谱筛选工作，以积累相关数据，为将来是否定点预存丹曲洛林的决策，提供一定的数据基础，恐怕还是需要考虑的。 鉴别诊断 肌强直性遗传病：恶性高热患者的发病常有显著的诱因——使用麻醉剂。其急性起病，发展迅速、除高热外，还有呼气末CO2升高，心律失常，严重的代谢性酸中毒和高血钾等全身症状，通过术前访视和检查，不难与其它肌强直性遗传疾病相鉴别。 甲亢危象：可以通过术前的甲亢病史及体征进行鉴别。另外甲亢患者血中T3、T4、TSH及甲状腺抗体指标的异常也可以提供参考价值。 嗜铬细胞瘤危象: 以心血管系统的变化为主，可通过术前病史及实验室检查：尿中CA、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)及其总和(TMN)等加以鉴别。 MH的临床处理 一旦发现可疑症状，应立即停用任何麻醉药品及停用麻醉机，同时改用呼吸机和新的通气回路，用纯氧过度通气来纠正高二氧化碳血症，并尽快排出体内残余的吸入麻醉药。每半小时应更换一次呼吸回路和钠石灰。同时尽快终止手术。尽早降温，可使用冰袋、冰水、湿敷、灌肠、输入冰冷的乳酸钠林格氏液等措施。必要时可进行体外循环血液降温。 MH的特效抢救药丹曲洛林(dantrolene)是一种骨骼肌松弛剂，通过抑制肌浆网的钙释放，抑制骨骼肌的兴奋收缩藕联。其剂量安全范围较大，静脉1~2mg/kg给药，每隔5~10分钟可重复，总量可达10mg/kg。一般用药2~3分钟就能起效，迅速缓解危象，缓解能量消耗，降低体温，减轻肌肉强直。常用剂量下无副作用，如用量过大也可发生眩晕、嗜眠、肌软弱无力、呕吐、腹泻等。但如果应用时间过迟，周围循环已遭损害或已发生了不可逆性的细胞坏死，则疗效将大受影响。 我国自2004年后报道的恶性高热抢救病例中，成功率较高（仅1例死亡）。这是否与近几年我国医疗行业的发展、呼气末二氧化碳分压监测指标技术在临床上越来越广泛的应用，加之医务工作者们对其警惕性的增强，使病例的发现时间早，抢救及时，抢救成功率也随之提高有关，是值得认真总结的。另外一个客观因素是，与国外不同，我国恶性高热基因突变的纯合子极少，多为杂合子，故病情进展和严重程度也略有缓冲。 有意思的是，2004年后文献报道抢救成功的病例中，无一例使用过丹曲洛林。除了对症支持治疗外，较多提到的是持续床边血液净化治疗( CRRT)。作为近年来应用逐渐广泛的抢救技术，其在MH患者救治中的应用前景是较为光明的。当然其能否列为恶性高热的常规治疗技术，尚有待进一步研究报道的结论。可是在我国恶性高热低发病率的特点，本身就限制了对其进行“大规模”研究的可能性。 总之，由于恶性高热与麻醉关系密切，且起病急、病程凶险，常见于年轻人或儿童，所以虽然每年的发病率较低（年平均2～4例），但大家从情感上都很难接受不良的转归结果。而其特效抢救药——丹曲洛林的效果又奇佳，将恶性高热的死亡率从90%降至10%，故全国一再有呼声，认为我们这样的泱泱大国应该在全国范围内统筹丹曲洛林的储备工作。 目前在我国，此药的注射剂尚未获得进口许可，也未获得国家药监部门的审批认可。另外此药价格昂贵（20mg×36/盒，国外价格20mg-vial=?51.00，每盒约2万元人民币左右），且保质期短（仅1年左右）。国内不仅三级甲等医院没有此药，就连北京或上海的药品总站也没有储备。是否有必要在全国范围内进行统一采购，并在发达地区建立常规储备制度？储备的地点应如何设置？当出现紧急病例时，能否在有效时间内，将储备药物及时运至目的地？这些问题都还有待细致深入的斟酌。 |
|
|
