衰老研究的新纪元

﹑精氨酸﹑组氨酸﹑酪氨酸﹑色氨酸﹑丝氨酸以及苏氨酸等。由此造成结构蛋白的硬化，功能酶的损伤，如抗氧化酶和DNA修复酶等。还会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡机能的失调等等老化过程。 

这个衰老学说认为，糖基化造成的蛋白质的交联硬化，逐渐变性是造成血管﹑肾脏﹑肺叶和关节提前老化的关键因素。 

因为葡萄糖是人类能量代谢的核心成分，所以大部分有关糖基化的研究以葡萄糖造成的糖基化为主要研究对象，最近的研究成果表明，其它单糖，例如果糖的糖基化反应远比葡萄糖迅速。因此有人认为利用葡萄糖作为动物能量代谢的核心成分是动物进化中获得的最佳选择。 

动物和人类防御糖基化衍生物的主要机理一般认为有以下两种，一是体内酶类对  Deoxyosone  等不饱和醛酮类中间产物的氧化还原以及消除作用。二者是对糖基化终端产物  AGE  的受体辨认和清理。 

糖基化/美拉德反应衰老学说对糖尿病患者的提前老化作出了出色的解释，将动物体能量过程的另外一个重要成分  ──  碳水化合物，与衰老过程连接了起来。 

然而，细察糖基化衰老学说，也可以发现不少问题和一些难以解释的现象： 

(1)  实验表明，许多哺乳动物，例如鼠类和人类的血浆葡萄糖含量差别并不是很大，但是寿命相差却有几倍，甚至几十倍； 

(2)  有些鸟类糖血症  (Glycimia)  高于人类两倍以上，却竟然也能活几十年，如猫头鹰和鹦鹉分别能活三十年和六十年。 

(3)  糖基化反应本身的速度相当慢。事实上糖基化的许多实验是在有氧气的条件下完成的。实验证明，与氧自由基相关的氧化过程确实起了加速和促进糖基化反应的作用，所以英国伦敦大学  Wolff博士根据他的专门领域的研究结果提出了“糖基氧化”(Glycoxidation)“自氧化-糖基化”  (Autooxidative  glycation)  等跨学科专业研究[12]。 

为了慎重起见，我们再深入地查一查衰老过程中生化反应的各种可能性。根据分子生物学的知识，生物细胞在分裂繁殖以后衰老过程中的生化反应  (Post-translational  modifications  during  aging)  包括: 

(1)  磷酸化  (Phosphorylation) 

(2)  二磷酸腺苷核糖化  (ADP-Ribosylation) 

(3)  氧化  (Oxidation) 

(4)  糖基化  (Glycation) 

(5)  甲基化  (Methylation) 

(6)  蛋白质降解过程  (Proteolytic  processing) 

(7)  消旋化和异构化  (Racimization  and  isomerization) 

这里  (1)  磷酸化是正常的生化过程，不造成老化。(2)  二磷酸腺苷核糖化是表达后，蛋白的进一步能量化酶促制备，也与衰老无关。(3),(4)  氧化和糖基化这两个非酶促反应，如前所述，是生物副反应中最主要的伤害反应。(5)  随着年龄增加，动物细胞内  DNA  的甲基化程度下降，细胞分裂减慢。因此，也有的学者提出过“酶促甲基化衰老学说”。但是，只要稍加认真地思索便可想通，既然  DNA  的甲基化过程是一个酶促反应，DNA  的甲基化随龄下降则更应该是环境伤害造成的甲基化酶的损伤而造成的结果，不是老化的原因。(6)，蛋白质降解是一个多种蛋白酶的综合作用，与脂褐素形成有关。但这个过程不可能是造成衰老的起因。(7)  因为发现牙齿和眼球晶体蛋白有缓慢的消旋化现象，因此曾经有人怀疑缓慢的消旋化和异构化是造成衰老的原因之一。但是与消旋化和异构化相关的疾病，如消旋化和异构化造成酶功能的降低等现象至今尚未见报导。 

由此可见，氧化和糖基化是生物在储藏加工的过程中，生物细胞在分裂繁殖以后的生物反应中的两大最严重的灾难性副反应，也是目前能够观测到的仅有的能造成生物老化的两大反应。我们甚至可以写下这样一个简单的式子来表示：  

遗传调控 

氧化  +  糖基化          =======〉        生物老化  

由于氧化和糖基化衰老学说既互相独立，又互相联系，互相补充；Kristal  和  Yu  在  1992  年提出了自由基氧化/糖基化衰老学说[13]。这个结合使得某些氧化和糖基化衰老学说单独无法解释的现象得到了很好的解答；例如氧化衰老理论没有解释清楚的肾脏老化损伤，椎间盘等处氧浓度极低部位的老化损伤现象和高糖血症引起的老化现象等等。

4  羰基毒化衰老学说，展望21世纪 

尽管人类关于衰老原理的探索几乎涉及了生命科学的所有层次。但是衰老的本质过程非但没有变得越来越明白，反而似乎变得越来越复杂，越来越糊涂。就在这时，在20世纪90年代，从老年色素领域又传来了新的声音：根据老年色素逐步形成的生物化学过程的研究，留学瑞典的中国学者  Yin  和  Brunk  教授提出了羰基毒化衰老学说[9,14,]。 

基于对氧化和糖基化的深刻理解和研究，1992  年，Yin  博士在《衰老原理和进展》杂志的一篇文章中首次明确地指出羰-氨反应是氧化和糖基化两大生化副反应的共同点和兼有反应。以后  Yin  进一步阐明羰-氨反应是氧化和糖基化造成缓慢生物老化过程的不可避免，并且是大部不可修复的核心过程  (Central  process)。这个缓慢生物老化的本质就是羰-氨交联反应。 

氧自由基引起的脂肪过氧化和糖基化反应均会引起体内不饱和醛酮的中间产物的增高。以硫代巴比妥酸反应物（TBARS）为例，疾病，如炎症﹑发烧﹑中风﹑手术﹑都能导致人们体液的  TBARS  含量增加。即使是正常的紧张也会加速这个制造不饱和醛酮的老化过程。例如，老年人血清的  TBARS  含量约为年轻人的两倍；糖尿病患者血清的  TBARS  含量约为正常人的  1.5  倍；极剧烈长时间运动者尿液  TBARS  含量为正常人的  5～6  倍；通宵不眠者尿液  TBARS  含量为正常人的  8～10  倍。 

诸如此类，数不胜数，万变不离其宗，体内的不饱和醛酮含量的平衡被推向高位。不饱和醛酮含量的升高必然加速体内伤害型的羰-氨交联反应。这个交联反应的一个明显特征就是体液内老年色素前体物腊黄素(ceroid)的增高。 

另外一类重要的实验结果是美国国立医学科学院  Stadtman教授对于动物和人体内蛋白质的老化研究[15]。这些实验结果与脂质过氧化的结果不谋而合。Stadtman  教授发现老年动物体内蛋白质的羰基含量大大高于年轻动物，据估计，老龄动物体内40%～50%的蛋白质已被氧化而以含羰基的醛酮形式存在。 

根据大量的科学实验结果，羰基毒化衰老学说将衰老的分子生化原理归结如下： 

(1)  老年色素的形成过程，羰-氨反应，是生物体内典型的和最重要的老化过程。这个过程在溶酶体中进行的结果为脂褐素的逐渐聚积。这个过程在体内的其它组织内也时刻都在进行，经年累月，造成结构蛋白的交联，功能蛋白的损伤。最典型的为胶原蛋白的老化造成的血管硬化和组织交联老化，这是一个健康老人也无法逃避的老化现象。 

(2)  老年色素的形成过程包括氧化和糖基化两大生化副反应的主要内容，自由基和氧化造成的早期伤害大部分容易被生物体辨认﹑吞噬﹑降解﹑去弃或修复，而羰-氨反应产生的后果，尤其是组织结构的老化往往修复艰难，不易逆转，随年聚积，终生为患。 

(3)  动物体对羰-氨毒化的老化伤害有多种防御： 

如：抗氧自由基和抗氧化体系防止不饱和羰基化合物产生；对羰基化合物以硫醇化合物还原共轭清理和游离氨基酸直接清除排泄;  羰基降解酶类  (如醛氧化酶﹑谷胱甘肽转移酶等)  对羰基化合物的清理；对羰基化合物的受体识别﹑吞噬清理﹑可逆还原和部分剪切修复。因此，动物和人类体内不饱和羰基化合物含量是一个制造和清理之间的动态平衡。 

(4)  这些防御体系的生态和运作，因物而异，因人而异，因遗传性状而异，也可因环境变化而异。影响这些系统的基因往往影响动物的寿命，即所谓的“寿命基因”。 

如果说研究衰老最大的困惑在于因果难分，那么研究老化最容易犯的错误就在于 

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精氨酸﹑组氨酸﹑酪氨酸﹑色氨酸﹑丝氨酸以及苏氨酸等。由此造成结构蛋白的硬化，功能酶的损伤，如抗氧化酶和DNA修复酶等。还会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡机能的失调等等老化过程。 

这个衰老学说认为，糖基化造成的蛋白质的交联硬化，逐渐变性是造成血管﹑肾脏﹑肺叶和关节提前老化的关键因素。 

因为葡萄糖是人类能量代谢的核心成分，所以大部分有关糖基化的研究以葡萄糖造成的糖基化为主要研究对象，最近的研究成果表明，其它单糖，例如果糖的糖基化反应远比葡萄糖迅速。因此有人认为利用葡萄糖作为动物能量代谢的核心成分是动物进化中获得的最佳选择。 

动物和人类防御糖基化衍生物的主要机理一般认为有以下两种，一是体内酶类对  Deoxyosone  等不饱和醛酮类中间产物的氧化还原以及消除作用。二者是对糖基化终端产物  AGE  的受体辨认和清理。 

糖基化/美拉德反应衰老学说对糖尿病患者的提前老化作出了出色的解释，将动物体能量过程的另外一个重要成分  ──  碳水化合物，与衰老过程连接了起来。 

然而，细察糖基化衰老学说，也可以发现不少问题和一些难以解释的现象： 

(1)  实验表明，许多哺乳动物，例如鼠类和人类的血浆葡萄糖含量差别并不是很大，但是寿命相差却有几倍，甚至几十倍； 

(2)  有些鸟类糖血症  (Glycimia)  高于人类两倍以上，却竟然也能活几十年，如猫头鹰和鹦鹉分别能活三十年和六十年。 

(3)  糖基化反应本身的速度相当慢。事实上糖基化的许多实验是在有氧气的条件下完成的。实验证明，与氧自由基相关的氧化过程确实起了加速和促进糖基化反应的作用，所以英国伦敦大学  Wolff博士根据他的专门领域的研究结果提出了“糖基氧化”(Glycoxidation)“自氧化-糖基化”  (Autooxidative  glycation)  等跨学科专业研究[12]。 

为了慎重起见，我们再深入地查一查衰老过程中生化反应的各种可能性。根据分子生物学的知识，生物细胞在分裂繁殖以后衰老过程中的生化反应  (Post-translational  modifications  during  aging)  包括: 

(1)  磷酸化  (Phosphorylation) 

(2)  二磷酸腺苷核糖化  (ADP-Ribosylation) 

(3)  氧化  (Oxidation) 

(4)  糖基化  (Glycation) 

(5)  甲基化  (Methylation) 

(6)  蛋白质降解过程  (Proteolytic  processing) 

(7)  消旋化和异构化  (Racimization  and  isomerization) 

这里  (1)  磷酸化是正常的生化过程，不造成老化。(2)  二磷酸腺苷核糖化是表达后，蛋白的进一步能量化酶促制备，也与衰老无关。(3),(4)  氧化和糖基化这两个非酶促反应，如前所述，是生物副反应中最主要的伤害反应。(5)  随着年龄增加，动物细胞内  DNA  的甲基化程度下降，细胞分裂减慢。因此，也有的学者提出过“酶促甲基化衰老学说”。但是，只要稍加认真地思索便可想通，既然  DNA  的甲基化过程是一个酶促反应，DNA  的甲基化随龄下降则更应该是环境伤害造成的甲基化酶的损伤而造成的结果，不是老化的原因。(6)，蛋白质降解是一个多种蛋白酶的综合作用，与脂褐素形成有关。但这个过程不可能是造成衰老的起因。(7)  因为发现牙齿和眼球晶体蛋白有缓慢的消旋化现象，因此曾经有人怀疑缓慢的消旋化和异构化是造成衰老的原因之一。但是与消旋化和异构化相关的疾病，如消旋化和异构化造成酶功能的降低等现象至今尚未见报导。 

由此可见，氧化和糖基化是生物在储藏加工的过程中，生物细胞在分裂繁殖以后的生物反应中的两大最严重的灾难性副反应，也是目前能够观测到的仅有的能造成生物老化的两大反应。我们甚至可以写下这样一个简单的式子来表示：  

遗传调控 

氧化  +  糖基化          =======〉        生物老化  

由于氧化和糖基化衰老学说既互相独立，又互相联系，互相补充；Kristal  和  Yu  在  1992  年提出了自由基氧化/糖基化衰老学说[13]。这个结合使得某些氧化和糖基化衰老学说单独无法解释的现象得到了很好的解答；例如氧化衰老理论没有解释清楚的肾脏老化损伤，椎间盘等处氧浓度极低部位的老化损伤现象和高糖血症引起的老化现象等等。

4  羰基毒化衰老学说，展望21世纪 

尽管人类关于衰老原理的探索几乎涉及了生命科学的所有层次。但是衰老的本质过程非但没有变得越来越明白，反而似乎变得越来越复杂，越来越糊涂。就在这时，在20世纪90年代，从老年色素领域又传来了新的声音：根据老年色素逐步形成的生物化学过程的研究，留学瑞典的中国学者  Yin  和  Brunk  教授提出了羰基毒化衰老学说[9,14,]。 

基于对氧化和糖基化的深刻理解和研究，1992  年，Yin  博士在《衰老原理和进展》杂志的一篇文章中首次明确地指出羰-氨反应是氧化和糖基化两大生化副反应的共同点和兼有反应。以后  Yin  进一步阐明羰-氨反应是氧化和糖基化造成缓慢生物老化过程的不可避免，并且是大部不可修复的核心过程  (Central  process)。这个缓慢生物老化的本质就是羰-氨交联反应。 

氧自由基引起的脂肪过氧化和糖基化反应均会引起体内不饱和醛酮的中间产物的增高。以硫代巴比妥酸反应物（TBARS）为例，疾病，如炎症﹑发烧﹑中风﹑手术﹑都能导致人们体液的  TBARS  含量增加。即使是正常的紧张也会加速这个制造不饱和醛酮的老化过程。例如，老年人血清的  TBARS  含量约为年轻人的两倍；糖尿病患者血清的  TBARS  含量约为正常人的  1.5  倍；极剧烈长时间运动者尿液  TBARS  含量为正常人的  5～6  倍；通宵不眠者尿液  TBARS  含量为正常人的  8～10  倍。 

诸如此类，数不胜数，万变不离其宗，体内的不饱和醛酮含量的平衡被推向高位。不饱和醛酮含量的升高必然加速体内伤害型的羰-氨交联反应。这个交联反应的一个明显特征就是体液内老年色素前体物腊黄素(ceroid)的增高。 

另外一类重要的实验结果是美国国立医学科学院  Stadtman教授对于动物和人体内蛋白质的老化研究[15]。这些实验结果与脂质过氧化的结果不谋而合。Stadtman  教授发现老年动物体内蛋白质的羰基含量大大高于年轻动物，据估计，老龄动物体内40%～50%的蛋白质已被氧化而以含羰基的醛酮形式存在。 

根据大量的科学实验结果，羰基毒化衰老学说将衰老的分子生化原理归结如下： 

(1)  老年色素的形成过程，羰-氨反应，是生物体内典型的和最重要的老化过程。这个过程在溶酶体中进行的结果为脂褐素的逐渐聚积。这个过程在体内的其它组织内也时刻都在进行，经年累月，造成结构蛋白的交联，功能蛋白的损伤。最典型的为胶原蛋白的老化造成的血管硬化和组织交联老化，这是一个健康老人也无法逃避的老化现象。 

(2)  老年色素的形成过程包括氧化和糖基化两大生化副反应的主要内容，自由基和氧化造成的早期伤害大部分容易被生物体辨认﹑吞噬﹑降解﹑去弃或修复，而羰-氨反应产生的后果，尤其是组织结构的老化往往修复艰难，不易逆转，随年聚积，终生为患。 

(3)  动物体对羰-氨毒化的老化伤害有多种防御： 

如：抗氧自由基和抗氧化体系防止不饱和羰基化合物产生；对羰基化合物以硫醇化合物还原共轭清理和游离氨基酸直接清除排泄;  羰基降解酶类  (如醛氧化酶﹑谷胱甘肽转移酶等)  对羰基化合物的清理；对羰基化合物的受体识别﹑吞噬清理﹑可逆还原和部分剪切修复。因此，动物和人类体内不饱和羰基化合物含量是一个制造和清理之间的动态平衡。 

(4)  这些防御体系的生态和运作，因物而异，因人而异，因遗传性状而异，也可因环境变化而异。影响这些系统的基因往往影响动物的寿命，即所谓的“寿命基因”。