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2008-02-26 在流感疫情的袭击下，抗病毒中药注射剂承担了重任，特别是在目前临床还没有特效治疗药物的情况下，中西药一同角逐流感市场的局面已经形成 在“厄尔尼诺”现象和“拉尼娜”现象的轮番光顾下，2007年的冬天流感疫情肆虐了全球的许多地方。据报道，美国流感疫情如暴风雪般席卷了纽约州、俄勒冈州、华盛顿州和德克萨斯州，已使数十万人死于流感引起的急性肺炎。 来自美国国家疾病预防和控制中心的信息表明，当前的流感疫情由“腺病毒”的新型流感病毒变株所引起。新鉴定的14号亚型腺病毒是51个亚型中最为厉害的一种，人们受其袭击后，将会出现严重胃肠道炎症、红眼病、膀胱炎症、皮疹症状。许多国家和地区预感到疫情的严重性，已制定和采取了相应的预防措施。 在我国，流感病毒引起的呼吸道传染病同样具有发病率高、传播快、流行性广、变异性大的特点，老人和小孩免疫功能低下时，一般难以幸免，许多患有老年慢性病的人群在不宜接种抗流感疫苗时，已成为最大的受害者。 近几年，我国经历了抗非典、禽流感疫情的防治工作，从疾病应急处理预案到产品市场日趋完善，抗流感病毒化学药物市场已形成了金刚烷胺、奥司他韦、阿比多尔三足鼎立的局面，而中成药复方制剂也占据了较大的比重，在西药快速起效、中药毒副作用较小的发展趋势下，已有40%以上的消费者选择了中西结合疗法，从而形成了中西药角逐流感市场的局面。 市场规模 我国绝大多数流感或感冒患者只要症状不是太重，一般都会选择到药店购买抗流感口服药物自行治疗，这一行为，使市场逐渐显示出了随意性、速效性、品牌倾向性和非自主性的消费特征。据南方医药经济研究所统计数据显示，2006年，感冒药零售市场上排名前10位药物是泰诺、新康泰克、双黄连口服液、白加黑、日夜百服咛、板蓝根颗粒、苦甘颗粒、VC银翘片、感康、999感冒灵颗粒。 近两年，在生产厂商品牌建设的推动下，零售市场上排名前10位的感冒用药市场集中度不断提高：2006年同比上一年增长了3.3%，市场集中度已达到了52.37%，而且品牌和非品牌感冒用药的总体零售份额同比上一年增长了约5%。 此外，康必得、快克、清开灵、穿琥宁、莲必治、正源丹、必理通也是市场销售较好的品种，其中清热解毒类中药注射剂在医院市场表现得异常活跃。 为了加强医院用药和对药物不良反应的监测，以及必要的妥善处理，国家进一步进行了中药注射剂临床后的再评价工作，在安全性、有效性、处方组成、生产工艺、质量标准、功能主治和药物经济学进行全方位掌控，推动了我国现代中药事业的发展。虽然，国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》中，部分中药注射剂也列入在册，但是，我们也必须看到，清热解毒类中药注射剂在抗流感或感冒病毒临床中的确发挥了重要的作用。 注射剂发展进程加快 中药注射剂是采用现代制药技术、释药方法，从中药、天然药物的单方或组方中提取有效物质制成的可供注入体内的灭菌制剂，以及供使用前配制溶液的无菌粉剂或浓缩液。 我国列入国控标准的中药注射剂有109种，其中复方制剂50种，单方制剂59种。原料药3味以上34种，超过5味16种，超过7味6种，而清热解毒注射液更是多达12味。59种单味注射剂涉及的51种原料中，非药典法定品种占37%左右，多达19种。 中药注射用药主要有溶液剂、注射用粉针剂和冻干粉制品，还有注射用混悬剂和乳剂，广义的中药注射用药还包括作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。 中药常以多味植物药配方组成，药物间的作用相辅相成、化学成分复杂，因此，增加了中药注射剂质量定性和提取制备工艺的难度。对于有效成分已经明确的植物药，其提取方法及制备工艺基本能够满足要求，但要制成中药注射剂，其有效成分的溶解度、稳定性、澄明度、蛋白质去除等方面的技术仍要不断提高。多数传统中药的成分复杂，有效物质分离、定性尚不明晰，加之部分药物多属复方中药注射剂，成分和技术难以控制，这也是困扰我国中药现代化发展和质量监控的难点。 经过多年的发展，我国生产的部分植物提取物经过进一步的合成、提取精制后，使部分杂质分离，其有效成分已趋于明确，从而保证了注射用药的品质，但同类品种中仍有采用物理方法提取分离后制成制剂的药物，在质量标准低、可控性差的直接影响下，鱼龙混杂现象常有发生。可见，不良反应严重困扰了中药注射剂的快速发展。近年来，中药和天然植物药日益引起国际社会的关注，逐步为欧美国家所接受，因此，中药注射剂质量标准的统一与提高已列入中药现代化的重要议事日程。 随着中药注射剂品种结构的日趋完善，2006年，国内中药注射剂已达到百亿元的市场规模。呼吸系统疾病使用数量占18.12%，是仅次于心脑血管疾病用药的品种，在2006年中药注射剂使用金额中占10.51%，2007年前3季度占了10.32%。从2006年国内零售市场畅销药和重点城市样本医院清热解毒类中药注射剂市场看，双黄连、清开灵、穿心莲内酯、痰热清是销售最好的四大品种，占据了这一类药物市场份额的90%以上。 传统药品焕发青春 清开灵是在清代吴鞠通《温病条辩》中传统处方安宫牛黄丸的基础上进一步开发的现代中药复方制剂，已列入国家基本医疗保险目录甲类品种药物，是国家中药保护品种。20世纪80年代由北京中医药大学研制成功，1994年，广州明兴药业获准最先投放市场。 截至2008年2月，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准颁发了41个生产批文，由18家制药厂商生产9个剂型；其中16个是口服制剂，9个为注射液、1个是冻干粉针剂。 清开灵注射剂保留了原有处方的独特疗效，又增加了新的适应症，在临床上对急性出血性和缺血性脑卒中有着双重疗效，已是全国中医医院急诊科室的必备药物。2005年16城市样本医院用药金额已超过千万元，2006年同比增长了16.96%，达到了1357万元，其中注射制剂占42%，口服剂占58%。在口服药物中，滴丸、分散片、泡腾片、软胶囊仅占3%。从前5家厂商的市场份额可以看出，清开灵的生产格局已逐渐走向集中。 2006年重点城市样本医院清开灵用药情况显示，供临床用药的厂商为11家，贵州益佰制药的冻干粉针剂、广州明兴药业和北京中医药大学药厂的注射液已形成了三足鼎立之势，其他厂家的产品在样本医院比重较小。 纵观国内市场，清开灵在广大社区医院、第三终端市场销路较好，这也是市场增长的主要因素，在对品牌认知度较强的影响下，已形成了较高的产品集中度，是一个有潜力的品种。 特别是临床对包括双黄连粉针、板兰根注射液、穿琥宁注射液、鱼腥草注射液、复方大青叶注射液、鱼金注射液和抗腮腺炎注射液等8种药物体外抗内毒素作用研究表明，清开灵、双黄连、板兰根注射剂抗内毒素作用最强，这对从中药、植物药及其复方注射剂中筛选抗内毒素药物展示了广阔的前景。 ============================= 几种常用抗病毒中药注射剂的不良反应 来源：中国论文下载中心 2005-12-29 频道：近年来，应用中药提取加工制成的注射剂大量应用于临床，在抗病毒治疗中使用较多的有:鱼腥草注射液、双黄连注射液（粉针剂）、穿琥宁注射剂等，现将此类药物出现的不良反应报告如下。 1 鱼腥草注射液
目前，临床广泛应用鱼腥草注射液治疗上呼吸道感染、化脓性扁桃体炎、肺炎、泌尿系统感染等急性感染性疾病，取得较好疗效。但亦有肌注鱼腥草注射液引起过敏性休克1例 ［1］ 及静滴鱼腥草注射液引起过敏性休克3例 ［2］ 的报道。鱼腥草注射液是临床常见中药制剂，但国内尚无定量分析标准，有的甚至无定性分析方法，药品质量难以保证。本文旨在提醒临床用药时应慎重，详细询问患者的药物过敏史，特别是对过敏体质者更要引起重视。门诊应用时必须观察用药后的反应，以免出现过敏性休克而延误治疗时间。 2 双黄连注射液 近年临床应用双黄连注射液静滴治疗上呼吸道感染的比较多，有报道出现过敏性休克 ［3］ 、过敏反应 ［4］ 及热源样反应 ［5］ 等不良反应，这些患者既往无药物过敏史，以前未使用过双黄连针，当天亦未使用其它药物。故分析为双黄连注射液所致反应。因此，在临床应用时应减慢滴注速度，密切观察患者反应，发现有异常，尽早处置，以免发生严重反应。 3 穿琥宁注射剂 穿琥宁是从穿心莲叶中提取的，有效成分穿心莲内酯琥珀酸酐反应所得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐制成的灭菌水溶液，具有抗病毒、解热、消炎作用。随着应用的扩大，有关不良反应也有所增加，应引起足够的重视。
3.1 过敏反应 （1）过敏性休克、休克均发生于首次用药2～4min内，且见有下列表现:呼吸急促，口唇紫绀，大汗淋漓，四肢厥冷，面色苍白，血压下降，甚至呼吸心跳骤停等，部分患者伴有恶心、呕吐、发热、皮疹等表现。（2）过敏性药疹:张春霞报道 ［6］ 于感染时给予穿琥宁注射液400mg加入葡萄糖氯化钠注射液250ml静滴，约30min后有喉部阻塞感，手背散在丘疹，轻度瘙痒，给予抗过敏治疗后患者症状缓解。 3.2 血细胞减少 有两种情况（1）血小板减少:血小板减少表现 ［7］ 为可逆性，经停药采用辅助和对症治疗，多在1周内症状消失，血小板计数恢复正常。（2）白细胞减少:穿琥宁静滴3～4天后发生白细胞显著减少，由用药前的（7.8～11.2）×10 9 /L锐减到（2.3～2.8）×10 9 /L，经停药对症治疗5～7天恢复正常。 3.3 发热 据报道 ［8］ 穿琥宁用于治疗上呼吸道感染其发热反应的发生率可达0.9%，在使用穿琥宁的患儿中，总不良反应率为1.6%，其中寒战发生率为0.5%。 3.4 胃肠道反应 临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，停用穿琥宁后好转。 3.5 神经精神症状 张森报道其中引起1.6岁患儿神志不清，牙关紧闭，四肢强直性惊厥8例 ［9］ 。
4 讨论 过敏反应是鱼腥草、双黄连、穿琥宁最常见的不良反应，过敏性体质的患者发生过敏反应倾向性大。资料显示，在药物过敏患者中有半数有药物过敏史，故用药前 应仔细询问过敏史，包括药物过敏史、食物过敏史，过敏性疾病史等，对防止过敏反应十分必要。在用药后尤其在用药初期应密切观察，对皮肤瘙痒，胸闷、恶心等轻度反应给予足够重视，以避免严重过敏事件的发生。 另外，给药方法可能是影响不良反应发生的又一因素。制剂的不良反应可能是有效成分本身的作用，也可能是混入制剂中的杂质而引起的。加强质量控制是减少不良反应的根本措施，但选择适宜的溶媒、浓度和滴速也有利于减少不良反应的发生。虽然在理论上变态反应与剂量关系不大，但药物引起的血细胞破坏、抗体滴度、内生致热源释放等，仍与血液中药物浓度密切相关。所以这类药物最好避免高浓度的一次性静滴给药。由于在输液中增加一种药物，不溶性微粒则显著增加，且与其它抗菌、抗病毒药同瓶配 伍后，药物之间相互作用的机率增加。因此，应尽量减少几种药物同瓶混合输注。注意药物质量也是防止不良反应发生的一种重要措施。中药注射液的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物、制剂中的溶剂、稳定性以及生产工艺关系密切。同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术的差别，杂质的除去率不同而影响不良反应的发生率，甚至同一厂家不同批号的药物质量间也有较大的差异，故在用药时，尽量使用同一厂家，同一批号的药品。选择质量高、信誉好的生产厂家产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。 ====================================================== 中药注射剂：用好，疗效才高 合理、规范用药，可以避免和减少不良反应的发生 【受访专家】 广州中医药大学 李常青 教授 记者 慕欣 中药注射剂是在中医药制剂基础上发展起来的新剂型，它改变了中药传统的给药方式，药物可直接通过血液进入人体组织和器官，克服了中药传统制剂起效慢、生物利用度低的缺点，尤其有利于急重症患者、不宜口服给药患者的治疗；另外，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病治疗等方面，中药注射剂更显示出了显著的优势。 心脑血管疾病用药 对于腔隙性脑梗塞、稳定型冠心病心绞痛、高血压病、中风后遗症等可选用中药制剂进行治疗。
心脑血管疾病是常见的中老年疾病，发病率和死亡率都很高，而缺血性心脑血管疾病的发病率更是占心脑血管疾病的56.6％？80％。治疗因急性心肌梗死和脑血栓形成的急性脑梗塞患者，应首选溶栓疗法，并对患者进行CCU监护。对于腔隙性脑梗塞、稳定型冠心病心绞痛、高血压病、中风后遗症等可选用中药制剂进行治疗。 目前，治疗心脑血管疾病临床上使用较多的中药注射剂主要有3类： 1.活血化瘀类 活血化瘀类中药注射液具有扩张冠状动脉、脑动脉，增加冠状动脉和脑动脉的血流量；抑制血管平滑肌收缩，降低外周血管阻力，降低血压；抑制血小板聚集和血栓形成；降低血液粘度，改善血液的高凝状态以及促进纤溶等作用。 常用的药物有川芎嗪注射液、葛根素注射液、灯盏花素注射液、注射用丹参、复方丹参注射液、脉络宁注射液。 2.补气类 常用的中药注射剂有黄芪注射液、参脉注射液。 3.清热解毒、醒脑开窍类 常用的中药注射剂为醒脑静注射液、清开灵注射液。 广州中医药大学李常青教授提醒：脑出血急性期的患者，禁止使用具有活血化瘀作用的中药注射剂。 呼吸系统疾病用药 中药注射剂较中药口服制剂起效快、生物利用度高、治疗效果更好。 呼吸系统疾病主要包括上呼吸道感染、气管炎、支气管炎、肺部感染等疾病。引起上呼吸道感染的主要病毒为流感病毒、副流感病毒、腺病毒、合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒等。其中，病毒性上呼吸道感染是人类最常见的疾病之一，其病原体之一的流感病毒，最大的特点是容易发生变异，产生新的毒株，从而导致大流行；可导致病毒性肺炎或继发细菌性肺炎的发生，是引起老年患者病死的主要原因。 中医药防治本类疾病有较好的作用效果，首先主要表现为口服中药制剂（板蓝根冲剂、抗病毒口服液等）可以预防上呼吸道感染（包括流感）的发生；其次，中药制剂的治疗作用是多途径、多靶点的，具有抗病毒、抗菌、退热、调节免疫等作用，治疗效果更加全面；中药注射剂较中药口服制剂起效快、生物利用度高、治疗效果更好。 目前，呼吸系统疾病临床使用较多的中药注射剂品种主要以清热解毒药物为主，常用的有：清开灵注射液、注射用双黄连（粉针剂、注射液）、穿琥宁注射液、热毒宁注射液。 安全用药四大建议 选择质量高、信誉好的厂家生产的产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。 对于如何使用中药注射剂治疗呼吸系统疾病才能更加安全、有效，李常青给出以下建议。 建议一：注意防止变态反应的发生 变态反应是双黄连注射液、穿琥宁注射液等最常见的不良反应。过敏体质的患者发生变态反应倾向性较大，故用药前应仔细询问过敏史，包括药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史等，这对防止变态反应的发生十分必要。 在用药后尤其在用药初期应密切观察，对皮肤瘙痒、胸闷、恶心等轻度反应给予足够重视，积极处理，以避免严重变态反应的发生 建议二：选择适宜的溶媒、浓度和滴速 在理论上，虽然变态反应与剂量关系不大，但药物引起的血细胞破坏、抗体和内生致热源释放等，仍与血液中的药物浓度密切相关，所以最好避免高浓度的一次性静滴给药。 由于在输液中增加一种药物，则不溶性微粒显著增加，且与其他抗菌、抗病毒药物同瓶配伍之后，药物之间相互作用的概率增加，因此禁止几种药物同瓶混合静脉滴注使用。 建议三：使用同一厂家同一批号的药物 中药注射液的安全性不仅与其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物、制剂中溶剂的稳定性以及生产工艺关系密切。 同一组分相同的药物制剂，可因厂家不同、制剂技术的差别和杂质的除去率不同，不良反应的发生率也有所不同；甚至同一厂家不同批号的药物质量也有较大的差异。故在用药时，尽量使用同一厂家、同一批号的药品。 选择质量高、信誉好的厂家生产的产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。 建议四：视病情选药 对于上呼吸道感染，体温低于38.5℃的患者，可使用口服中药制剂；高于38.5℃者 ，可使用中药注射剂。而对于病毒性肺炎，病毒性心肌炎者也可使用中药注射剂治疗。 出现不良反应如何急救 医生若能合理、规范地用药，则可以避免和减少不良反应的发生。 若医生在使用中药注射剂后，发现患者出现了不良反应，应如何处理呢？ 李常青表示，对于反应轻者，停药后症状可自行缓解；而反应严重者，应立即停止输入所输中药注射液，改换5%葡萄糖液或0.9%生理盐水接瓶，以维持静脉通道，便于抢救用药；并置患者平卧位，注意保持呼吸道通畅，给予对症治疗。 当患者出现过敏性休克，应立即给0.1%肾上腺素0.5？1mg 皮下或静脉推注，必要时可重复多次使用，同时给糖皮质激素、抗组胺、血管活性药物及扩容剂等药物处理。 当患者出现呼吸心跳停止，应即刻就地进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术，注意整个复苏过程都应争分夺秒，坚持不懈，不可中途随便停止。 李常青总结说：“在临床上，中药注射制剂已被证明具有肯定的治疗效果，医生若能合理、规范地用药，则可以避免和减少不良反应的发生。” 链接 中药注射剂禁忌须知 李常青表示，使用中药注射剂时，必须知晓药物使用的禁忌症和适应症。 使用清开灵注射液时，应注意： 1. 表证恶寒发热者（恶寒重、发热轻）慎用 2. 若使用时发现注射液出现沉淀或混浊，则不得使用；若经10%葡萄糖或生理盐水注射液稀释后，出现混浊亦不得使用； 3. 在使用清开灵注射液时，尽量不与其他药物（尤其抗生素类药物）配伍使用； 4. 清开灵注射液偶有过敏反应，对有过敏史的患者要慎重使用；在用药过程中，患者若出现过敏反应，也应立即停药并做脱敏处理； 5. 本品临床静滴最佳使用浓度为：与生理盐水或10%葡萄糖体积比应≤1∶10。 使用注射用双黄连（粉针剂、注射液），应注意： 1.个体差异。一般来说，年龄越小，过敏反应发生率越高，主要因为年龄小的患者，其机体对药物作用敏感，对药物中的致敏物耐受性较差；老年患者也易过敏，其主要原因是随着年龄的增长，中老年人的生理功能和代偿能力逐渐减退、对药物的代谢和排泄能力降低，对药物中某些成分的耐受性较差。因此，对于儿童和老年患者，使用中应注意观察。婴幼儿原则上不适合使用双黄连粉针剂。 2.关注既往过敏史。既往的报道显示，双黄连注射剂不良反应中有23.3%的患者有药物过敏史。因此，为避免不良反应，有药物过敏史的患者禁止使用双黄连针剂。 3.控制药物浓度。大量实验证明，盲目增加药物浓度，不但不会增加临床疗效，反而增加了不良反应的发生率。 4.适宜的脉点静滴速度。合理的静脉点滴速度可明显减轻药物对血管的刺激，从而减少血管疼痛和不良反应的发生。成人使用本品时，提倡开始静脉点滴时，滴速应控制在20？30滴/分，如果20分钟后患者未出现不适反应，可将滴速调整为40滴/分；儿童应保持20滴/分的速度。 5.载体。对于药物本身来说，生理盐水是药物的最佳载体，尤其是双黄连粉针剂。由于市面上的某些葡萄糖注射液的pH值过于偏酸性，使双黄连中的某些成分在此环境下易于发生氧化水解反应，导致某些成分的析出、沉淀，容易出现过敏反应。因此，提倡在病情允许的情况下使用生理盐水进行稀释。 6.配伍。大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类药物不能与双黄连粉针剂配伍，并且配备中药注射剂器材也不应混用。其他大多数药品可以与双黄连粉针剂配伍使用，但建议分组点滴使用，且分组使用时应先点滴双黄连粉针剂。临床研究表明，双黄连粉针剂单独给药同与抗生素配伍使用相比，不良反应的发生率下降了30%。 ======================================================= 我看中药注射剂的现状及发展前景 (2008-05-15) 转载： 医药中药杂谈 背景一 “鱼腥草事件”2006年6月8日 2006年，多名患者在注射了鱼腥草注射液后出现严重的过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹，甚至有引起死亡病例报告。６月１日，国家食品药品监督管理局发出通知，决定在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等７种注射剂，同时暂停受理和审批相关各类注册申请。此次停用的７种注射剂包括：鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液。目前，国家食品药品监督管理局对上述注射液的调查和再评价工作已经启动。 背景二 关于恢复云南植物药业有限公司鱼腥草注射液（2ml）肌内注射使用的通知 国食药监安[2008]32号 2008年01月23日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 根据《关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知》（国食药监办〔2006〕461号）和《关于肌注用鱼腥草注射液等注射剂恢复使用申报资料和程序的通知》（国食药监办〔2006〕474号）有关要求，国家局组织对云南植物药业有限公司申请恢复鱼腥草注射液（2ml）肌内注射使用的申请资料进行了审查，对生产情况和条件进行了现场核查，并进行了抽样检验。审查结果表明，云南植物药业有限公司已具备恢复鱼腥草注射液肌内注射使用的条件，国家局决定同意恢复该企业鱼腥草注射液（2ml）肌内注射使用。 请各省（区、市）局通知辖区内药品使用单位，请云南省局通知云南植物药业有限公司，并加强有关监管工作。 国家食品药品监督管理局 二○○八年一月二十三日 2006年6月，多名患者在注射了鱼腥草注射液后出现严重的过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹，甚至有引起死亡病例报告，国家药监居叫停使用鱼腥草注射液等７种注射剂。中药作为中国传统药在西药走进中国后一直无法与西药抗衡，其中最关键的问题就是中药成分复杂，很多中药根本无法说出其成分、药理、药效等，依据科学原理和现代生产规范，中药发展当然受阻。鱼腥草事件中最大的问题在于，鱼腥草静脉注射剂含有48种化学成分，而国际通用的静脉注射剂只允许有一到五种化学成分。比如，盐水静脉注射剂只含盐，糖水静脉注射剂只含糖，糖盐水含两种化学成分。糖盐水再加一种抗生素就是3种化学成分。如果再要加一个药进去（第4种化学成分），就要查配伍禁忌。中国国家食品药物监督管理局和中医药管理局把国际准则，人体（肾脏）只能同时接受5种化学成分以下的科学标准。含有40-50种化学成分的中药静脉注射剂中，植物蛋白造成过敏死亡，太多的化学成分和对肾脏有毒的化学成分让肾脏无法处理造成急性肾脏衰竭死亡，化学成分中有破坏红血球的毒性造成急性溶血死亡等。至此，中药注射剂安全性等方面的问题提上了日程。经过100天的的审核与再评价后，形成综合鉴定意见，2006年，9月7日，SFDA宣布对给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂按要求“整改”后可以申请恢复这一类药物的生产与使用。而静脉滴注的鱼腥草注射剂还需针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。截至07年年底，国家药监局已经恢复了四家生产企业的鱼腥草注射液的肌内注射使用，但是对占鱼腥草注射液95%市场份额的静脉滴注用注射液还在进行再评价工作。2008年1月，国家食品药品监督管理局恢复了云南植物药业有限公司鱼腥草注射液（2ml）肌内注射使用，云南植物药业有限公司成为云南省内唯一一家获国家批准生产鱼腥草注射液的企业。由此，中药注射液的问题在改进中也迎来了自己的曙光。 中药注射液的特点 1.中药注射剂具有不良反应发生率低、危害小、作用靶点多、疗效确切等独特优势； 2.中药注射剂质量不稳定； 3.中药注射剂生产工艺落后无法与国际接轨。中药传统制剂历经数百年或上千年，无外乎"丸、散、膏、丹、汤、酒"，其固有的缺点是：量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后，很难予以发掘和加以提高，所以早些时候提出了剂型改革，相继出现了中药片剂、胶囊剂、注射剂等。剂型改革为中药制剂的发展做出了贡献，但是同现代药剂学相比自然十分落后。 中药制剂发展中的问题 中药制剂的"三小"，即剂量小、毒性小、副用小。作为毒性小和副作用小两个方面则是中药制剂的优势一面，其本身的复杂性决定其在毒性和副作用方面较之无化学药物制剂更小。要想达到剂量小，则必须采用最现代的技术压缩提取物的体积，以致达到单体组合的程度，这就是国家一、二类新药的基本要求。 中药制剂的"三效"，即高效、速效和长效。药制剂在剂量压缩的前提下，达到三效也是现代药剂学的要求。中药原始的汤剂固然有较好的疗效，但其体积之大，药量之多令人吃惊。实际上也是资源的浪费。改变这种状况则是中药改革的发展目标。 中药注射剂的稳定性。中药注射剂要力争高压缩剂量、提高疗效，达高效速效的要求的一个创造就是中药注射剂。(1)原材料质量均一性不好控制；(2)设备陈旧，工艺落后；(3)质量标准低，可控性差；(4)质量控制手段落后，指标少，方法不科学。化学成分复杂、制药工艺落后、质量标准欠缺、原料质量的均一得不到有效控制等。中药注射剂如双黄连注射液。效果很好，但是稳定性欠性，久量易出现混浊。解决办法一是精制再精制，二是制成粉针。其他汤剂不可能保存，则制成口服液。而日本则采用喷粉技术。挥发油也不易保存，则可制成微表或β-环糊精包含物解决其易氧化题。 与国际接轨问题。出口美国的药品须经美国FDA验证，中成药成分复杂，含量低，剂量大，无法通过其验证，解决这个问题的办法是真正做到中药西制．从本质内函上加以改革，方能达到与国际接轨。 中药制剂新技术 1.β-环糊精包含技术 环湖精系淀粉经酶解环合后得到的由6～12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。其按结构分为α、精，药剂学中常用的是β-环糊精，它是由7个椅式构像萄糖所组成，外端具有良好亲水性，内部具有疏水性，所以具有类似表面活性剂的性质。 β-环糊精包合物有以下几个特点： （1）增加药物的溶解度和溶出度； （2）液体药物粉风化与防止挥发性药物的挥发； （3）掩盖药物的不良气味和降低刺激性； （4）提高药物的稳定性，防氧化、防光解、防热解。 常用的制备方法有：①饱和水溶液法；②超声波法；③研磨法；④冷冻干燥法；⑤喷雾干燥法；⑥溶液--搅拌法等。 中药制剂中许多含挥发油的成分制成制剂时很易挥发，制成包合物则可以解决，如延参健胃胶囊中干姜的挥发油制成β-环糊精包合物则解决了挥发问题。还有象冰片等易发成分也可包合成β-环糊精包合物解决其不稳定问题。 2.超临界提取技术（SFE） 我们对一些药物成分通常用乙醇提取，很少用有机溶媒提取，因为这种方法造成工艺的复杂性，而且在回收有机溶媒时，其中挥发油成分也随之蒸馏而无法保存。二氧化碳超临界提取技术则解决了这些问题。 有以下几个特点： （1）提取温度低，蒸发温度也低，可有效地保护易氧化分或易挥发成分； （2）保持二氧化碳液体须施加较大压力，因此溶媒可被压入细胞内，固而提取完全； （3）二氧化碳蒸发后继续液化使用，因而损失很少； （4）二氧化碳无毒副作用、又不易残存在提取物中，这是其他有机溶媒不可比拟的优点。 3.超薄技术（膜分离技术） 超滤法是一种利用降纤维素等制成的膜进行分子分离的滤过技术。它是一种不对称的多孔膜，靠膜两侧的压力差过滤药液，这种过滤技术的优点是不存在相的转换、不需加热、能量消耗少、操作条件温和，不必添加化学试剂，不损坏热敏药物等。日本则利用超滤-喷雾技术将各种汤液制成可长期保存的粉剂。如果将其用粉针剂的前处理则将大大提高粉针质量，甚至可以保持水针稳定状态。 4.固体分散技术 固体分散技术（或称固体分散法）是精制备制剂时固体药物或难溶性固体或液体药物分散于载体中的技术。分散后的药物一般是微晶、微乳和分子状态存在，是一种超分散体系，具有速效、高效特点。速效固体分散体需用的载体有PEG、PVP、Pluronic、F68、尿素、酒石酸、葫珀酸等。当固体分散体进入胃中的时候．载体迅速溶解，药物则以超微粒状态分散，因而吸收迅速，产生速效。我国利用此技术将苏合香、冰片制成苏冰滴丸，治疗冠心病起到速效作用。 中药制剂新工艺的应用 1.粉针工艺 粉针工艺本身并非新工艺，但用到中药注射剂中却是创新。随着双黄连粉针的问世，中药注射剂的研究就进入了新水平，它有效地解决了贮存中的稳定性问题。西药粉针主要是防止热敏性药物与水敏性药物的降解问题。前者多采用冷冻干燥法，后者一般用重结晶或喷雾干燥法。双黄连粉针的最初工艺是用喷雾干燥法．后来又采用了冷冻干燥法，两种方法相比较，以后者为佳，即冷冻干燥方法从分散度、溶解性、热原去除等方面优于喷雾干燥法，但是就双黄连粉针的前处理工艺中还是用水醇法，最好用微孔滤膜或超滤法再滤一遍就更圆满了。而在未来，中药粉针将逐步替代水针。中药粉针剂摆脱了水针剂所固有的缺陷，质量更稳定，安全性及有效性更强。中药粉针不仅仅是剂型的改变，还包括对有效成分、杂质、毒性成分等的深入研究，以及工艺升级、质量提升等方面；由于质量、稳定性等方面的提高，粉针的药效更好、不良反应更少；中药粉针的成功案例很多，而可以改成粉针的注射剂也很多，粉针替代水针将是必然趋势。 2.流化干燥工艺 又称沸腾干燥，即采用负压使颗粒跳起来，“沸腾状”，在动态下进行热交换，因而效率高，速度快．干燥产量大，干燥均匀，温度低，但原来的沸腾干燥床存在一些缺点。因此近年来对流化床进行了改造，如返混流流化床，活塞流流化床，振动流流化床，接触式流化床及多层流化床。这些流化床仅适用于湿物料的干燥与混合，而不能用于制粒，随着喷雾干燥技术和新制剂及新型的不断发展，在流化床内设喷雾装置，使制粒、制微丸、包衣工序和干燥工序在流化床中一次完成。现在开发的设备有流化床雾化操作系统和喷雾干燥制粒机。 3.薄膜包衣工艺 传统的包衣是糖衣，其缺点是工艺时间长。废物料崩解吸收慢。近年来采用的薄膜包衣技术或工艺，则有效地克服了上述缺点。所谓薄膜包衣是把聚合物溶液成分散液均匀涂在片剂、胶囊剂、颗粒剂及微丸剂等固体制剂表面，形成数微未原的整性薄膜层，我们把这一工艺过程叫作薄膜包衣。薄膜包衣有许多优点：①过程一般在1～2h较短的时内完成；②材料用量大大减少，不使用太多的诸如滑石粉等固体填料；③可以使用多种自动化机械化设备如沸腾床、喷动床等进行连续操作；④衣层薄，崩解吸收快。正由于有诸多的点，所以在发达国家中早已普遍应用．已取代糖衣。但是薄膜包衣工艺存在着有机溶剂挥散的问题，造成环境污染，因而目前已进行水性包衣技术研究。衣膜材料主要采用适合一些在碱性水溶液中溶解的带有核酸基因的聚合物，如醋酸纤维素酞酸酯，羟丙基甲基纤维素酞酸酯等。另有一新技术是采用胶粒分散包衣法，即以水为分散介质，聚合物以直径50nm～0.2μm 的胶粒悬浮于水性包衣系统，其外透明的乳白色，故亦称做乳胶。 未来中药注射剂的发展方向：心脑血管、抗肿瘤、呼吸系统等 目前，中药注射剂集中应用在心脑血管、抗肿瘤、呼吸系统等领域。在医院，中成药用药市场排名前十位的注射剂品种中，心脑血管占6席，抗肿瘤占3席，呼吸系统占1席。在排名前10位的中药注射剂品种中，心脑血管用药品种达到5个，肿瘤用药品种达到4个，呼吸系统用药品种为1个；前10位品种的市场份额总额达到43.64%.化学药的耐药性日益严重，如细菌变异等，由于中药注射剂的独特优势，中药注射剂的需求将加大。例如，在抗病毒感染方面，西医对感染性疾病的治疗侧重于药物—微生物关系，与此不同的是，中医认为微生物感染性疾病的发生与治疗过程中包含了：微生物—机体功能状态—药物三者之间两两相互作用的辩证关系。中药抗病毒注射液相比西药抗生素对于耐药菌的产生和治疗方面具有一定的优势，同时避免了抗生素类药物所产生的耐药性和对肾的损害等副作用。清开灵注射液等更是被列入全国中医医院急诊必要中成药目录心脑血管、肿瘤等疑难病的患者大幅增加，这也将增大对中药注射剂的需求。随着生活水平的提高、工作压力的增大以及环境污染加剧，我国心血管、肿瘤疾病的潜在人群不断扩大。根据2006年12月1日卫生部心血管病防治研究中心公布的《中国心血管病报告2005》，目前全国有高血压患者1.6亿人，现患血脂异常的有1.6亿人，身体超重的有2亿人，肥胖6000万人。此外，还有糖尿病2000多万人，烟民3.5亿人，还有大量饮酒和缺乏体力活动者，这些都是心血管病的巨大“后备军”。心脑血管领域的中药注射剂占据注射剂市场60%以上的份额，因此心血管患者的增加将增加中药注射剂的需求。 根据有关文献报道，近年来的临床观察和试验研究证实,中西医结合治疗急性白血病疗效成于单纯西药化疗。中医扶正方药具有改善骨髓功能,防治白细胞减少及增进机体免疫功能。参麦注射液在化疗中的应用,使化疗方案得以顺利完成,提高了化疗疗效,可谓一种较理想的化疗减毒增效药物。中药注射剂在银屑病的治疗上也有独到作用。目前银屑病仍无特效西药治疗，部分西药虽然有效，但毒副反应大，限制了其广泛大量应用。近年临床发现部分中药针剂有治疗银屑病的新用途，而且疗效较好。中药注射剂在肿瘤、艾滋病等疑难杂症方面也具有独特作用，康莱特注射液和艾迪注射液在治疗肿瘤方面发挥了良好的作用。参脉、醒脑静、清开灵注射液在抗击非典中均取得了令人瞩目的成绩。 老年化率的提高也将增大中药注射剂的需求。根据中国老龄人协会相关资料显示，2000年至2025年，中国65岁及以上老年人口占总人口的比例将从7%左右上升至超过12%，年龄结构已成为典型的老年型人口类型，日益严峻的老龄化趋势也意味着典型的老年病如高血压、脑卒中和冠心病等疾病的危害将进一步加重。由于老年人大部分对中药比较认可，因此中药注射剂需求将增大。 医改提高治疗率，增大市场需求。根据卫生部的数据统计，在我国，高血压人群高达1.6亿，但真正得到治疗的只有14%，其他疾病也存在类似的较低就医率的情况。随着人们对健康生活的追求，以及医疗体制改革的深入，人们的医疗投入将不断增加，就医率也将不断提高。另外，根据医改的初步方案，未来的社区医疗和新农合将大力推广中医药，由于主要注射剂品种均在医保目录内，由此中药注射剂的需求也将不断提高。 |
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