更昔洛韦在儿科的临床应用

  更昔洛韦是继阿昔洛韦后首先由美国Syntex公司开发上市的第2代广谱抗DNA病毒药物，国内自2002年由国家食品药品监督管理局批准上市以来已在临床得到广泛应用。笔者在本文中通过复习有关文献，就国内更昔洛韦在儿科病毒感染性疾病中的临床应用作一综述。

    1　巨细胞病毒感染

    冯凤仪等用更昔洛韦治疗256例巨细胞病毒感染患儿，其中巨细胞病毒肝炎78例、巨细胞病毒呼吸道感染117例、巨细胞病毒感染所致血小板减少性紫癜48例、巨细胞病毒所致血便8例、巨细胞病毒所致血尿5例。将人选患儿随机分为3 组，采用不同的用药方案进行治疗。A组72例给予更昔洛韦5 mg·kg^-1·d^-1静脉滴注，间歇给药，给药时间8～72 d，平均20 d；B组56例在诱导缓解期每次给予更昔洛韦5 mg·kg^-1静脉滴注,bid,14 d后改为5 mg·kg^-1·d^-1，维持用药3个月；C组 128例诱导缓解期每次给予更昔洛韦7．5 mg·kg^-1，bid，14 d后改为10 mg·kg^-1·d^-1，每周3d，维持用药3个月。结果发现，以CMV-Ag、CMV-IgM转阴为疗效判定指标,A、B、C 3组的阴转率分别为54.2%，83.9%和92.2%。256例患儿中有10例在治疗过程中出现轻度肝功能异常，11例出现粒细胞减少，7例出现血小板减少，给予一般护肝药治疗，未给予特殊治疗或减量后均能自行恢复，3组患儿均未发现严重不良反应。作者认为，给予大剂量长疗程的更昔洛韦治疗儿童巨细胞病毒感染安全且疗效肯定。

    陈平洋等将40例先天性巨细胞病毒感染新生儿分为更昔洛韦治疗组18例和对照组22例，两组患儿均给予蓝光照射、茵栀黄静脉滴注、清蛋白静脉滴注等对症支持疗法。治疗组加用更昔洛韦，诱导阶段7.5 mg·kg^-1，bid，静脉滴注，滴注时间大于1h，连用14 d；维持治疗阶段10 mg·kg^-1，qd，每周用药3d，滴注时间大于1h，维持2～3个月。治疗组定期监测血常规和肝肾功能，结果有6例血小板轻度增高，1例粒细胞减少，1例出现散在皮疹，经对症处理或停药3～5d后均恢复正常，未见药物所致肝肾功能损害和其他不良反应。疗程结束后治疗组黄疸明显消退，肿大的肝脾恢复正常，体温恢复正常，皮肤出血点消失，原始反射和肌张力恢复正常，治疗组治疗后较治疗前显著改善（P＜0.05）；治疗组较对照组疗效高。本组临床观察表明，早期、高剂量、足疗程更昔洛韦治疗对于新生儿先天性巨细胞病毒感染具有显著的近期临床疗效，且不良反应少。

    2　水痘-带状疱疹病毒感染

    水痘是儿童较常见的急性病毒性传染病，是由水痘-带状疱疹病毒引起。虽为自限性疾病，但因传染性强，症状和体征较重，影响儿童正常生活和学习，危害较大，故应使用安全有效的抗病毒药物缩短病程，防止并发症。既往常用广谱抗病毒药物阿昔洛韦治疗儿童水痘，但其对病毒腺苷激酶依赖性太强，易产生耐药性，使其临床应用受到限制。利丹等将120例水痘患儿随机分为2组，更昔洛韦组和利巴韦林组各60例。更昔洛韦组给予更昔洛韦5 mg·kg^-1静脉滴注，每日1次；利巴韦林组给予利巴韦林10 mg·kg^-1静脉滴注，qd。2组均计算退热时间和皮疹结痴时间，同时观察药物不良反应。结果发现更昔洛韦的平均退热时间为（2.61±0.47）d，明显低于利巴韦林组 (3.7±0.27) d（P＜0.05）；更昔洛韦组平均结痂时间为 (3.24±0.27)d,亦明显低于利巴韦林组[(4.3±0.31)d](P ＜0.05）。治疗过程中更昔洛韦组白细胞减少8例，恶心、呕吐 6例，肝功能异常2例；利巴韦林组白细胞减少3例，恶心、呕吐 3例，血小板减少3例。所有不良反应均在停止用药后消失。该研究表明更昔洛韦可明显缩短水痘患儿退热和皮疹结痂时间，无严重不良反应，疗效优于利巴韦林。王茜丽和梁振明等也采用更昔洛韦和利巴韦林的对照研究，其用药方案与利丹相同，结果亦表明更昔洛韦治疗儿童水痘的临床疗效优于利巴韦林，不良反应少。

    3 柯萨奇A组病毒感染

    柯萨奇A组病毒为RNA小病毒，在儿童主要引起疱疹性咽峡炎，为小儿急性上呼吸道感染的一种特殊类型。本病传染性强，流行很块，常见有突起高热、咽痛、拒食、流涎、咽峡部疱疹，夏秋季发病率较高。对该病的治疗主要以抗病毒为主。戴宪国等将162例疤疹性咽峡炎患儿随机分为更昔洛韦治疗组82例和利巴韦林对照组80例。治疗组给予更昔洛韦3～5 mg·kg^-1，qd，静脉滴注5～7 d;对照组给予利巴韦林10～15 mg·kg^-1,qd,静脉滴注5～7 d。两组均给予相同对症支持处理，并使用青霉素防治细菌感染。观察发热和口腔、咽峡部疱疹消退情况，并记录患儿退热和疱症消退时间。结果更昔洛韦治疗组降温时间[（1.73±0.78）d]明显短于利巴韦林组[（3. 89±0.67）d]；更昔洛韦组疱疹消退时间[（3.03±1.25）d]亦明显短于利巴韦林组[(4.05土1.13）d]。经t检验两组退热时间和疱疹消退时间均差异有极显著性（均P＜0.01）。利巴韦林组有胃肠道反应8例，肝功能异常1例，白细胞计数下降2 例；更昔洛韦组仅2例出现恶心、呕吐等胃肠道反应，其他患儿均无明显不良反应。停药后不良反应均消失。本组资料表明，更昔洛韦对柯萨奇A组病毒感染的临床应用效果好，起效快，不良反应明显轻于利巴韦林。

    4　腺病毒感染

    腺病毒共有49个血清型，其3，7型常引起小儿肺炎和咽结合膜热。咽结合膜热为小儿急性上呼吸道感染的一种特殊类型，以发热、咽炎、结膜炎为特征，常发生于春夏季，可在儿童集体机构中流行，主要通过呼吸道或接触感染。陶品武等将 106例咽结合膜热患儿随机分为更昔洛韦治疗组56例和阿昔洛韦对照组50例。治疗组给予更昔洛韦静脉滴注，5 mg·kg^-1， qd，共4 d;对照组给予阿昔洛韦静脉滴注，5 mg·kg^-1，tid，共4 do两组病例均适当应用退热药、利巴韦林滴眼液滴眼，少数继发细菌感染者给予抗生素治疗。结果治疗组临床症状和体征均较对照组消失早（P＜0.05），治疗组总有效率89.3%，对照组总有效率72.0%（P＜0.05）。全部病例均在治疗1周内痊愈，治疗过程中未出现任何不良反应及并发症。本组临床观察说明一般剂量、短疗程应用更昔洛韦治疗小儿咽结合膜热安全可靠，疗效优于阿昔洛韦。

    孙晓敏等观察了更昔洛韦治疗60例小儿腺病毒肺炎的疗效。将120例婴幼儿腺病毒肺炎随机分为更昔洛韦治疗组 60例和穿琥宁对照组60例，治疗组给予更昔洛韦注射液5～10 mg·kg^-1·d^-1静脉滴注，对照组给予穿琥宁10 mg·kg^-1·d^-1静脉滴注。两组均使用镇咳、平喘、吸氧、纠酸等对症治疗，并酌情使用抗生素。7d为1个疗程。结果更昔洛韦治疗小儿腺病毒疗效较好，总有效率93.3%，高于穿琥宁对照组（71.7%）。治疗过程中治疗组和对照组分别有3和4例患者出现皮疹，均为一过性，继续用药皮疹未再出现；两组患儿用药前后肝、肾功能均正常；治疗组和对照组各有1例白细胞计数减少。

    5　EB病毒感染

    EB病毒感染常引起儿童传染性单核细胞增多症，临床上以发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾大、外周血中淋巴细胞增加并出现异型淋巴细胞等为特征。EB病毒多数情况下仅感染B淋巴细胞，进而B淋巴细胞使T淋巴细胞活化，通过细胞毒性T淋巴细胞使B淋巴细胞的无限增值能力退化，同时分泌产生炎性细胞因子白细胞介素1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF- α），产生相应的临床症状，最终既可引起心、肺、肾、肝损害，也与某些免疫性疾病及肿瘤的发生有密切关系，对机体的损害较大，暴发型或发生肝衰竭病例可发生死亡。因此寻找有效的药物以阻止EB病毒的复制，尽早清除体内的EB病毒对改善传染性单核细胞增多症患儿的预后具有十分重要的作用。李奇志等观察了更昔洛韦治疗小儿传染性单核细胞增多症的临床疗效和安全性。将65例符合传染性单核细胞增多症且血清学检查VCA-IgM和咽拭子培养均阳性的住院患儿随机分为更昔洛韦组40例和α-干扰素组25例。在一般治疗的基础上，更昔洛韦组给予更昔洛韦10 mg·kg^-1·d^-1，加入10%葡萄糖注射液 100～200 mL静脉滴注（＞1h），疗程5d；α-干扰素组给予α-干扰素100万U·d^-1，肌内注射，疗程5 d。肝功能异常者加用保肝药（维生素C、齐墩果酸、肌苷），心肌酶谱异常者加用心肌营养药（维生素C、美心力）。结果发现更昔洛韦治疗组发热和咽峡炎好转时间均较干扰素组明显缩短（均P＜0.05），更昔洛韦组显效率（62.5%）明显高于干扰素组（28.0%）（P＜0.01）；短期应用更昔洛韦未见明显不良反应。说明更昔洛韦短期静脉治疗小儿传染性单核细胞增多症可明显缩短热程和减轻咽部症状，耐受性好，安全有效。

    6　轮状病毒感染

    轮状病毒肠炎是秋、冬季小儿腹泻最常见的病原，呈散发或小流行，经粪-口传染而致病。潜伏期1～3d，多发生在6～ 24个月婴幼儿，4岁以上少见。预防轮状病毒肠炎的最有效的办法是轮状病毒疫苗，但尚未在临床大面积推广使用。目前治疗方法包括预防和纠正脱水，继续饮食，维持患儿的营养需要，合理应用微生态制剂和黏膜保护药。罗文雄在常规治疗的基础上加用更昔洛韦治疗婴幼儿秋季腹泻。将114例秋季腹泻患儿随机分为治疗组69例和对照组45例。两组均给予纠酸、补液、助消化、微生态制剂等对症支持治疗，治疗组采用更昔洛韦,5～10 mg·kg^-1,qd，缓慢静脉滴注，每次静脉滴注时间＞1h，对照组给予利巴韦林治疗，疗程1～3d。对两组患儿治疗前、后的临床症状、体征（体温、脱水）变化进行评分，并观察治疗前后周围血白细胞的变化及不良反应。结果治疗组总评分显著下降（P＜0.05），治疗组总有效率（87.0％）较对照组（64.4%）显著提高（P＜0.05）。治疗过程中治疗组与对照组在治疗前后外周血白细胞总数及中性粒细胞均无明显下降，治疗组在用药过程中有1例出现哭吵，2例呕吐，但继续用药，症状消失，可能与药物本身有关，其他患儿均未见不良反应。

    7　病毒性脑炎

    病毒性脑炎是儿科较常见的神经系统感染性疾病，全年均可发病，严重危害儿童的中枢神经系统，影响小儿的身心发育。临床工作中，目前仅能在1/3～1/4的中枢神经病毒感染病例中确定其致病病毒，其中80%为肠道病毒，其次为虫媒病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒和其他病毒等。虽然在多数患儿尚难确定其病原体，但从临床和实验室资料，均能支持急性颅内病毒感染的可能性。病毒性脑炎患儿的临床表现与感染的部位、范围和程度有关，其症状和体征多样，轻重不一，严重者可危及患儿生命，故特异有效的抗病毒治疗一直是病毒性脑炎的治疗目标。张淑霞等将68例病毒性脑炎患儿随机分为更昔洛韦治疗组38例和利巴韦林对照组30例。两组均给予常规治疗，包括抗惊厥、脱水药、激素等对症治疗和全身支持疗法。治疗组加用更昔洛韦5 mg·kg^-1，bid,静脉滴注，每次＞ 1 h;对照组给予利巴韦林10 mg·kg^-1，bid。两组均连用7～10 d。结果治疗组和对照组总有效率分别为92%和83%，治疗组明显高于对照组（P＜0.05）。治疗组发热、头痛、呕吐、抽蓄、意识障碍等消失时间较对照组明显缩短。更昔洛韦易透过血脑屏障，脑脊液中的浓度可达血药浓度的0.67倍，因此对病毒性脑炎有较好的疗效。本组结果显示，更昔洛韦治疗病毒性脑炎疗效较好，不良反应少，值得临床推广应用。

    8　结语

    更昔洛韦又名丙氧鸟苷，是一种核苷类似物，具有较广泛的强效抗病毒作用，是一种新的广谱抗DNA病毒药物。更昔洛韦进入细胞后由病毒的激酶诱导生成三磷酸化物，竞争性地抑制病毒的DNA聚合酶而终止病毒DNA链的延长，故其对属于DNA型病毒的巨细胞病毒、腺病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB 病毒等感染疗效较好。对于属于RNA型病毒的柯萨奇A组病毒、轮状病毒等感染更昔洛韦也有一定的效果，但其作用机制不明，有待进一步研究。上述文献表明，更昔洛韦对于儿童巨细胞病毒感染、腺病毒感染、水痘一带状疱疹病毒感染、EB病毒感染、柯萨奇A组病毒感染、轮状病毒感染的临床疗效要优于利巴韦林和阿昔洛韦，而且其骨髓抑制和肝、肾损害的不良反应发生率较低。但由于文献中没有关于病毒清除的指标，且都是病例数较少的个案报道，因此更昔洛韦对于儿童病毒性感染性疾病的确切疗效还有待于多中心随机双盲临床研究或大量文献的Meta分析。随着药理及临床研究的不断深入，相信更昔洛韦在儿科临床的应用将越来越广泛。