L-(+)-硒代蛋氨酸(L-(+)-Selenomethionine)

L-(+)-硒代蛋氨酸(L-(+)-Selenomethionine)

项目名称：L-(+)-硒代蛋氨酸(L-(+)-Selenomethionine)

所属领域：医药、保健中间体  食品、饮料、饲料添加剂

一、硒改变世界
世界卫生组织公认的人和动物必须的微量元素有14种，硒是其中之一。据最新科学研究成果表明，世界上40多种疾病都与缺硒有关，已经研究证实硒具有清除自由基、预防癌症、养颜抗衰、保护肝脏、抵抗有害重金属、抗辐射、免疫调节等方面的重要作用。硒对癌症、糖尿病、哮喘、高脂质血病、动脉硬化、皮肤不良、白内障、肾脏病、心脏病、肝病、风湿病，过敏性体质、关节炎、胃溃疡、肥胖、高血压等都具有很高的防治效果。
    1973年，世界卫生组织向全球宣布，硒是人和动物生命活动中必须的微量元素，每天定量补硒，对人类健康必不可少。1974年，美国官方机构食品与卫生管理局规定，为保证人能获得足够的硒，可食用动物的饲料中，必须添加一定量的硒。1989年，美国官方又两次扩大和提高了硒的添加范围和剂量，并将人的每日摄取量定为200微克。美国著名科学家，康乃尔大学终身教授柯姆斯博士通过对3000美国人，历时13年的补硒临床实验，最后得出这样一个结论：定量补硒能降低癌症发病率50%以上，同时美国的达托马斯医科大学的研究员发现，硒有延长人类寿命的作用。用老鼠做实验表明，定量补硒，老鼠的寿命超过了鼠类的最高寿命。中国科学家调查发现百岁老人的硒水平是一般人的3—6倍。  

专家建议人体每日最佳摄硒量为100-200ug，涵盖了10种功效：

1.硒能提高人体抵抗力；

2.硒可清除血管中的有害物质脂质过氧化物，避免心脏病的发生；
3.硒的抗氧化性及抑制细胞内蛋氨酸和蛋白质的合成的功能在抗癌方面发挥了重大作用；
4.硒还可调节人体内糖份，缓解糖尿病；
5.补硒同时还可阻抗病毒性肝炎的传播；
6.硒对胃肠道、呼吸道疾病也有很好的效果；
7.硒能催化并消除对眼睛有害的自由基物质，为白内障患者带来福音；
8.硒的抗氧化性同时也为化疗患者减轻了很大痛苦；
9.硒还能防止艾滋病；
10.硒对男性前列腺增生及女性不孕均有良好效果。
   最近美国、英国、丹麦、瑞典、芬兰五国正在进行一项被称为“硒改变世界”的临床试验，参加人员达52500人。中国农科院的科学家们组织全国力量进行了调查测定，确定有代表性的采样点，有代表性的作物品种，在全国（除台湾省）30个省、市、自治区的1094个县市（约占全国的半数）布设了1782个采样点，采集和测定了11473个作物样品的硒含量，以及805个土壤样品的硒含量，绘制成中国作物含量硒量分布图。根据各地区的实际硒含量可见，我国主要作物中含硒量低于0.05微克/克的县有785个，即约有4/5的地区属国际上公认的缺硒地区。

贫硒地区的居民尤其要防止缺硒，关系到亿万人民健康的大事，著名营养专家于若木在谈到中国硒缺乏问题时强调：。
目前美国国家健康研究所和美国国家癌症研究所[the National Institute of Health’s (NIH)， National Cancer Institute (NCI)]正在进行预防和治疗前列腺癌和老年前期痴呆（Alzheimer disease）的研究。

二、硒与人体健康

1. 硒的抗氧化、防衰老作用

千百年来，人类一直苦寻人为什么会衰老、为什么会生病的根源。有的疾病是传染病像“SARS”、禽流感，那都是细菌病毒引起来的。有的就是你体内免疫力减少了，或者你的细胞变异了。那么这个变异的原因是什么呢？这里头有很多理论：有基因理论，衰老的理论，还有代谢的理论，另外一个就是自由基的理论。到目前为止，自由基的理论的到了广泛的承认和运用。

自由基的理论认为自由基是万病之源。自由基每个人体都会存在，自由基的存在对身体是很不好的。如果你的免疫能力降低了，自由基在体内存在过多，就会攻击你的细胞，跟你的细胞争夺氧，使蛋白质、脂内DNA被氧化，。这样的话，就会引起肿瘤、肝病、心脑血管疾病、胃溃疡、糖尿病等各种各样的疾病。所以说，它就是万病之源。

硒是人体谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分。这种酶能够抗氧化，阻断自由基的反应，是一个很强的抗氧化剂。硒的抗氧化能力比维生素要高出500倍。所以吃了补硒产品以后，由于含硒酶可以清楚自由基，清除了自由基就是提高了免疫力，等于对人体进行了全面的保护。

2. 硒的抗癌作用

     美国对46个州的土壤、植物和食物硒含量和癌症发病率进行了调查，结果发现：低硒地区发癌症率比较高。而高硒地区癌症发病率比较低。

   同样，抽查江苏启东县肝癌高发区人们的血清发现，肝癌发病率及死亡率与血硒水平成负相关：就是血需含量越低，癌症死亡率越高。而我国高硒地区肝癌发病率低、死亡率也是比较低的。

   硒抗癌有四个方面的作用。即（1）硒可以防止细胞变异，（2）硒可以抑制变异细胞，（3）硒能抑制癌细胞DNA的合成，（4）硒能提高人体免疫力，增强T细胞和B细胞的免疫能力。

2003年9月美国食品药品管理局（FDA）批准了一项重大的决议，认可硒是抑癌剂。这是美国政府对硒能和抑癌的正式医学声明。

3. 硒对肝脏的保护作用

在人体中，肝脏是含硒量最多的器官之一，而检测发现，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化患者，血清硒浓度量显著比正常人低。国内外多项研究均表明，乙肝迁延不愈与缺硒有很大的关系；肝癌的发生率与硒水平呈负相关，肝癌高发区的居民血液中的硒含量均低于肝癌低发区。

中国医学科学院肿瘤研究所著名专家于树玉教授带领科研队伍以江苏启东县民主乡2万多人中实行补硒，连续观察3年，发现民主乡的肝炎发生率显著低于周围6个对照乡，肝炎发生率下降56%。

4. 硒与心血管疾病

体内硒水平不足可引发心肌损伤、动脉粥样硬化和红细胞膜变性等一系列病患；体内硒水平充分则可修复已出现的损伤，保护心血管系统，起到维护心血管系统正常结构和正常功能的作用。

在美国的缺硒地区，死于高血压、中风及其他与心血管病有关的人，比富硒地区高3倍。一些富硒地区的心脏病发病率比全美国的平均水平低67%，而在缺硒地区，心脏病发病率比全美国的平均发病率要高。调查美国19个州的冠状动脉、高血压、心脏病死亡率与血硒浓度的关系，发现这些病死亡率高的州，其血硒浓度则低。在哥伦比亚的缺硒地区，心脏病的死亡率比平均水平高22%。

芬兰和新西兰曾是心肌梗塞死亡率最高的两个国家，但恰恰也是土壤中硒含量最低的地方。

在芬兰，饮水中含硒量为0.1毫微克／克的地区，每1730人中有一个人得心脏病,而在饮水中硒含量低于0.05毫微克/克的地区，每224人中就有一个人得心脏病。

在我国王月华等测定了46例冠心病患者的血清硒水平为42.3微克/升，92例正常对照的为126微克/升,差异显著，表明冠心病人的血清硒平均值明显低于正常人。

王郁文等研究硒与心血管疾病的关系是，24例冠心病患者的血清硒含量为101微克/升，8例心肌梗塞患者的血清硒含量为95微克/升，105例正常对照者的血清硒含量为114微克/升，表明心血管疾病的发病危险因素与硒有密切关系。

山东省泰安疗养院的心脏病科大夫陈国威等一行4人，因看到许多缺硒引起畜禽众多病变的报道，而亲临缺硒严重、居民血硒偏低的青藏高原，调查缺硒以居民健康的影响。他们在青海门源县上西滩村的255人中查出28人患心血管病（10.98%），几乎每10人就有一名心脏病患者，28名患者中有17人为心肌病患者；在贵德县斜马浪村的365人中，查出17人患心血管病（4.77%），其中9人为心肌病患者。

5. 硒对糖尿疾病的防治作用

糖尿病是21世纪的主要疾病。近年来，科学家发现糖尿病患者血硒含量明显低于健康的人，而且谷光肝肽过氧化物酶的活性处于比较低的状态。一般而言，人体的胰岛素β细胞抗氧化性能低，就会导致胰岛素β细胞功能障碍，胰岛素分泌减少而造成糖代谢失调，最终引发糖尿病。

补硒可以提高谷光肝肽过氧化物酶的活性，增强肌体清除自由基的能力，保护胰岛素β细胞结构不受损伤，从而保证胰脏正常功能，能够正常分泌胰岛素，改善糖尿病患者的症状。

6. 硒对胃的保护作用

世界卫生组织调查显示，全球胃病发病率高达80%，并以每年17%速度递增。其中，5%的胃病患者有发生癌变的可能。

缺硒是导致胃溃疡病等胃部疾病的一个重要因素。人体内硒水平的降低，会造成免疫功能却失及抗氧化能力的下降，引起胃粘膜屏障不稳定，黄嘌呤氧化酶在应急情况下会持续升高，造成胃粘膜却血性损伤，氧自由基增多，导致胃炎、胃溃疡等消化系统病变。

医学研究结果发现：人体内的硒含量越低，胃部患病的可能性越大；浅表性胃炎患者体内含硒量你健康人要低；血液中含硒量低的萎缩性胃炎患者“癌变”的可能性大大增加；多数胃癌病人处于缺硒状态。

硒是一种天然抗氧化剂，补硒能迅速提高人体含硒酶活性，能有效抑制活性氧生成，增强机体抗氧化功能，清除人体代谢过程中所产生的自由基，阻止胃粘膜坏死，促进粘膜的修复和溃疡的愈合，预防癌变。

7. 硒对视觉器官的保护作用

在地球上，鹰的视力敏锐，它为什么视力那么好呢。其中一个原因，它的眼睛里硒的含量达到700多微克，而人的眼睛只有7微克，两者相差100倍。硒对视觉器官的作用非常重要。视网膜细胞、虹膜细胞的均含有极为丰富的硒。现在孩子视力不好的特别多，凡是视力不好的孩子，我们采用补硒的方法来治疗，一年以后近视、远视、斜视好转率达到了85%，另外糖尿病不可怕，可怕的是并发症——心脑血管病、眼睛模糊等。糖尿病人通过补硒，可以得到视力改善。在大鼠的身上，医学家还观测到缺硒与白内障有着密切的关系，白内障也是导致失明一个很重要的原因。

8. 提升生育能力

硒是长久以来被畜牧产业认为是能够成功使家畜繁殖的必要元素。自然流产也与硒缺乏有关系，补充硒可以預防早期流产。研究发现，怀孕前三个月流产或是习惯性的妇女，其血中硒含量都过低。
    硒对于男性的生殖力也很重要。硒对男性睾丸酮生物合成，以及健康精虫的形成与发展是必要的。如果体內缺乏硒，会造成精虫出現结构性的异常，连带导致精虫活动力降低，以及尾部容易断裂，影响受孕的几率。精子生育力会降低，使胚胎发育不良甚至产生畸形。胚胎及胎儿缺少硒，抗自由基的能力減弱，自身保护机制也会降低，造成胚胎发育受损。

9. 增强男性精子动能

根据美国的研究发现，精子细胞里的硒含量特別高。持续性的研究则显示，男性所服下的硒，有25%到40%集中在生殖器，也有许多国际知名大学研究都证实，硒确实拥有增强精力和性机能的功效。

此外，硒对治疗哮喘、风湿性关节炎、大骨节病、更年期综合症、不育症都有很好的效果。同时，硒作为带负电荷的非金属离子，在人体内可以与带正电荷的有害重金属，如铅、镉、汞、砷等离子结合，形成“重金属－硒－蛋白质”的复合物，把诱发癌变的有害重金属直接排出体内，消除重金属的毒性，起到解毒、排毒与抗癌的作用。

三、无机硒与有机硒

硒在自然界中一般以“有机”与“无机”两种型态存在。有机硒较无机硒更容易被生物利用，也是最佳的硒补充形式。表一给出了有机硒与无机硒的特点。

表一 有机硒与无机硒的比较

无机硒	有机硒
1. 以无机盐形式存在，主要是亚硒酸钠、氧化硒 2. 吸收利用不理想 3. 具有毒性 4. 容易产生副作用 5. 转移到动物的乳、肉和蛋中的效率低 6. 被动物储存、维持，以及利用的能力差	1. 主要来源为硒代蛋氨酸。谷物中的硒含量50%以上为硒代蛋氨酸。 2. 较易为生物体所利用 3. 临床效果好 4. 服用安全 5. 沒有副作用 6. 最佳的硒补充摄取形式

动物组织内的硒型态主要为硒代蛋氨酸（也称硒甲硫胺酸）与硒半胱胺酸。硒遍布于人体各组织器官和体液中，肾中硒浓度最高，肝脏次之，血液中相对低些。肌肉中的硒占人体总硒量的一半。肌肉、肾脏、肝脏和血液是硒的组织贮存库。人体硒量的不同与地区膳食硒摄入量的差异有关。血硒和发硒常可反映体内硒的营养狀況。

硒代蛋氨酸于1984年首次合成，2006年其固体结构完全确定。

四、硒代蛋氨酸的获取

硒代蛋氨酸虽然是自然界中存在的一种氨基酸，但是含量很低，不适合从天然产物中提取，因此，寻求高效的硒代蛋氨酸制备方法一直是合成化学家和生物学家的研究热点之一。目前，获取硒代蛋氨酸的方法主要有两种，即生物发酵法和化学合成法，前者主要是以无机硒亚硒酸钠为原料，通过生物发酵，将无机硒转化为硒代蛋氨酸，该方法存在的主要问题是在发酵过程中无机硒转化率低，大量无机硒以废水形式排出，造成严重环境污染，同时产品的形态、纯度不稳定，质量很难得到保证；采用化学方法合成的硒代蛋氨酸性质稳定，纯度高，是补充有机硒的最有效方法。

五、目前合成硒代蛋氨酸的国内外状况

由于硒代蛋氨酸的合成工艺复杂和产率低等原因，目前在世界上尚无工业化生产，仅有美国的Sigma - Aldrich公司只提供试剂级的产品。

国际上最新的关于硒代蛋氨酸合成工艺是由T. Koch 和 O. Buchardt开发，即从蛋氨酸出发经过7步反应得到目标化合物，总收率不到30％，工艺中使用甲基锂和三丁氧基硼等几种高昂的化学试剂，而且工艺中有一步在强酸性条件下使用氢溴酸卤代，还有一步需要无水无氧条件，对设备和操作的要求非常高，难以实现规模化生产。

国内宋连卿等也对硒代蛋氨酸的合成工艺进行了研究，即从γ-丁内酯出发，经过溴化、氨基化、加成等5个步骤，总收率约33％，该工艺使用较为便宜的γ-丁内酯为起始原料，得到的是D、L－硒代蛋氨酸混合物，分离困难，而且该合成路线需要在接近溴的沸点的温度下加入剧毒的液体溴，操作难度大，设备要求高；

冉学光等报道了从二甲基二硒醚和4-溴-a-氨基酸为原料，合成路线虽然较为简单，但没有说明4-溴-a-氨基酸的来源，因为4-溴-a-氨基酸没有商品化，合成4-溴-a-氨基酸的工艺同T. Koch工艺。

六、我们的技术

我们课题组对硒代蛋氨酸合成工艺进行了有效简化，从基本化工原料蛋氨酸出发，经烷基化、脱硫水解，关环，和加成开环三步合成硒代蛋氨酸。使用原料均有工业化生产，合成工艺简便易行，产品质量稳定、纯度达到国际标准（≥98%）。该合成工艺已获得国家发明专利，具有完全知识产权。