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转载请注明来自丁香园 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院外科 季加孚 吴爱文
胃癌的术前辅助化疗并非一个新的概念，很早就有相应的理念和做法。主要原因在于胃癌早期发现较为困难，一旦就诊多为进展期胃癌，术后5年生存率多在20-50%[1]。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但仅限于病变较早的I期胃癌，故而提高手术切除率是改善胃癌患者生存情况的切实措施。值得注意的是，从目前研究资料来看，即使是姑息性切除也较未切除疗效好。根据中国医科大学肿瘤研究所报告，未手术和剖腹探查患者的生存期在3.94-4.37个月，平均寿命7.08-12.95个月；而姑息性切除患者则分别为11.35和14.64个月[2]。因此，目前在胃癌外科已经初步达成了这样两个共识：(1)单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治, 即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。(2)没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较之未手术者效果要好。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高手术切除率，尤其是根治性切除率成为改善胃癌患者预后的两大目标。[3] 胃癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，又称术前化疗，主要目的在于使肿瘤缩小，提高手术切除率，改善治疗效果。新辅助化疗的方案均出自胃癌化疗的经验，早期多以5-FU 及PDD 为主要药物，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX 等，但上述化疗方案新推出时疗效往往较好，而常常不能重复。近年来在胃癌化疗领域有较多发展，如5-Fu的持续灌注、化疗增敏剂的使用、新型药物的出现、与放疗的结合等，也为胃癌新辅助化疗提供了新的希望，因而又成为进展期胃癌研究的热点。本文结合近年国内外有关胃癌新辅助化疗的研究结果，对该领域的进展情况综述如下。 一、 疗效的总体评价 一般认为，新辅助化疗的有效率为31-70%，切除率因所选病例差异而相差较大(40-100%)，中位生存期15-52个月。事实上，对于胃癌的新辅助化疗，由于随机前瞻性的临床对照试验相对较少，限制了对此问题的准确评价。本研究组新近在循证医学图书馆(Cochrane Library)发表的系统综述，筛选出胃癌新辅助化疗的随机对照研究共4 项，结果发现胃癌新辅助化疗的相对危险度OR为1.05(95% CI: 0.73-1.50)，不支持新辅助化疗。但是文中也指出，前期随机对照研究采用化疗方案效果不佳，很大程度上影响了对新辅助化疗的综合评价；[4] 另外，如纳入MAGIC 研究的结果，则两组差异可达到统计学显著水平。MAGIC 研究纳入500 名胃癌患者，随机分为围手术期化疗组和单纯手术组。化疗方案是术前和术后均接受ECF 方案化疗3 周期，结果发现围手术期化疗组可使患者5 年总生存率从23%提高到36%。[5] 该研究结果导致2007 年NCCN指南推荐胃癌新辅助化疗作为1 级证据。[6] 该研究后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重等，还有认为MAGIC 研究中的化疗方案ECF(表柔比星、顺铂、5-FU)是80 年代开始流行的胃癌化疗方案，目前已有新替代药物，如奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-FU，新一代药物已显示出很好的疗效。[7] 笔者在前期工作的基础上，[8] 采用以奥沙利铂为主的FOLFOX 方案，组织开展北京市胃癌新辅助化疗多中心对照研究，截至2006 年共纳入99 例胃癌患者，其中新辅助化疗组38 例，临床有效率58%，根治性切除率高于对照组(63% vs 52%)。[9] 除此之外，常用于胃癌新辅助化疗的药物还有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和S-1，均显示了良好的抗肿瘤特性。[3] 紫杉醇治疗胃癌单药有效率在20%以上，联合使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂等药物可进一步提高疗效，最高可达70%。在我们临床应用来看，毒性反应较轻，常规应用抗过敏药物后，最为常见的毒性反应是骨髓抑制和脱发等。奥沙利铂联合用药治疗晚期胃癌的有效率为42.5-64%，主要毒性反应是周围神经损害。对多西紫杉醇治疗胃癌的报告比紫杉醇还早，其有效率17.5-24%，剂量由60-100mg/m2不等，不同用药间隔和剂量有效率似乎相差不多，但其严重的骨髓抑制大大限制了其临床应用，主要是中性粒细胞减少，且多为III/IV度，出现粒细胞减少性发热的患者不少见。依立替康治疗晚期胃癌单药有效率为14-23%，联合用药的有效率为42.5-64%。其主要的毒性反应为致命性腹泻，其次为骨髓抑制。近年来S-1 为主的化疗方案报告较多。S-1是替加氟(tegafur, FT)、吉美拉西(gimeracil, CDHP)和奥替拉西钾(oteracil potassium, OXO)复方制剂的商品名，各组成摩尔比为1:0.4:1。替加氟在吉美拉西和奥替拉西钾两种药物的调节作用下，增强了氟尿嘧啶的抗癌作用，降低了毒副作用。一项1059 名日本胃癌患者参加的多中心临床研究结果显示，在根治性胃癌手术后S-1 辅助治疗组3 年生存率为80.5%，而对照组仅为70.1%，且不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。[10] Satoh S报告使用S-1联合顺铂治疗45 例进展期胃癌患者的结果，根治性切除率80%，其中临床分期IV期的27 例患者中有10例达到了R0 切除，R0切除与未达到R0切除的患者中位生存期分别为22.3 和12.6 个月，临床III期的患者R0切除后2年生存率高达90.9%。[11] 意大利学者D'Ugo D 等报告30 例患者胃癌新辅助化疗的3 年随访结果，其中13 例达到降期，80%根治性切除，切除组3年生存率达到70.8%，全组为56.7%，但文中未提及具体化疗方案。[12] 美国Ajani 等2006 年报告了RTOG9904 的结果，该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期化疗后同步放化疗(氟尿嘧啶持续灌注并紫杉醇每周输注)。结果发现，49 例患者(43 例可评价)中，病理完全缓解和R0 切除率分别为26%和77%，获得病理缓解的患者1 年生存率较高(82% vs 69%)，但不良反应较多，4 度者占21%。该研究主要问题是D2 淋巴结清扫者仅占50%。[13] 美国斯隆凯特林纪念医院采用氟尿嘧啶联合顺铂并术后腹腔灌注化疗，共38 例患者入组，术前静脉氟尿嘧啶联合顺铂两个周期后接受胃癌根治术(D2 淋巴结清扫)，术后腹腔灌注化疗氟脲嘧啶脱氧核苷并亚叶酸钙。该方案耐受良好，R0切除率为84%。中位随访43 个月，15 例患者仍然存活， 病理反应良好者预后较好(P=0.053)。[14] 美国纽约大学Newman等报告同上述报告同样治疗模式的研究结果，术前化疗方案为依立替康联合顺铂，32 例可评价胃癌患者中，中位随访28 个月，14 例存活，25例R0切除患者无局部复发。[15] 二、 胃癌新辅助化疗原则 胃癌新辅助化疗是在术前进行的化疗，期望通过化疗使肿瘤缩小，利于外科完整切除。所用化疗药物必然要选择对胃癌有较高疗效的药物，中晚期胃癌患者治疗的经验是必不可少的。而借鉴晚期胃癌的治疗经验的同时，还要掌握几个原则，一是不要一味追求化疗的有效而延误手术切除的时机，手术切除仍然是最好的手段；二是胃癌化疗药物是个动态选择的过程，目前没有金标准而言。另外，胃癌新辅助化疗入组患者的选择仍然以局部进展期的胃癌患者较为合适。出现远处脏器转移和腹腔广泛转移的患者即便肿瘤缩小也不宜作为手术的充分条件，需要个体化判断，而病变较早的患者则容易因为化疗无效而失去最好的手术机会。所以，一般的胃癌新辅助化疗研究多纳入经病理证实的进展期(II、ⅢA、ⅢB、ⅣM0，TNM 分期, UICC，1997)的胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，患者的其他脏器功能可以耐受化疗，并且要获得患者的知情同意。 三、 胃癌术前分期 胃癌新辅助化疗效果的评价是和胃癌治疗前后分期的准确判断是密不可分的。目前国际通用的胃癌分期1997 年UICC/AJCC的TNM分期系统是以病理结果为基础的，在胃癌新辅助化疗中使用受到很大限制。无论超声、CT 还是EUS 都无法准确地检测出淋巴结的数目，更无法确定有无转移，所以目前的分期主要还是通过肿瘤侵犯深度的改变、肿大淋巴结缩小的程度来判断治疗有无效果，由于诊断治疗经验的增多，诊断的准确性有所提高，并出现了新的分期方法。 体表超声能较清晰的显示胃壁的五个层次，表现为三条强回声线和两条弱回声线相间排列。因此，根据肿瘤占据肠壁回声的范围和深度可以确定肿瘤侵犯深度。[16] 一般认为，经腹超声对于胃癌浸润深度的判断不如内镜超声，但实际看来，两者均和操作者的经验非常有关。北京大学临床肿瘤学院超声科资料显示, 体表超声对胃癌浸润胃壁深度的诊断符合率可达74%，对T1、T2、T3、T4 诊断准确性分别为54%、71%、84%、68%。经腹超声对胃癌的淋巴结转移的判断显然要比内镜超声有优势，其探测范围较广泛，定位相对准确。超声判断淋巴结转移与否的依据主要是淋巴结的大小、形状和回声特点。经腹超声判断胃癌淋巴结的准确率在70%左右。[17] 超声内镜对判断临床分期有一定帮助，但以对T 分期的判断最为准确。有报告超声内窥镜判断胃癌淋巴结转移的正确率为71%，其灵敏性为50%，特异性为81%。[3] Bentrem 等报告225 例胃癌患者内镜超声检查 T分期和N 分期的准确性分别为57%和50%，T分期≤T2 者预后显著优于病期更晚者，N 分期判断预后的价值较小，需要和浆膜侵犯等因素综合分析。[18] CT判断胃周淋巴结的转移与否主要依据其大小、密度等。周围脂肪较多和血管走行容易判断的淋巴结容易显示。一般讲，随淋巴结直径增加，转移率明显升高。当增大淋巴结为蚕蚀状、囊状、周边高密度中心低密度、相对高密度及花斑状或呈串珠状排列、对血管产生压迫和肿块状增大者需考虑为转移。国内朱正纲等采用多层螺旋CT对5 2 例经胃镜活检证实的胃癌患者行术前分期，发现MSCT 轴位显像对胃癌术前T、N 、M 和TNM 临床分期的准确率分别为82.7 %、79.5%、96.2%和79.2，而其对胃癌N0、N1、 N2 判断的准确率分别为75.0%、73.3%和92.3%，敏感性、特异性分别为89.3%和75.0%。[19]由此可见，单纯根据CT尚不能达到准确术前分期，进一步探讨更为准确的手段十分必要。 有关胃癌腹膜种植的术前诊断一直较为困难。随着微创外科的逐渐发展，腹腔镜应用逐渐增多，[20] 而腹腔镜探查结合腹腔游离癌细胞的检测成为一种可行的手段。日本学者通过100 例胃癌患者的资料，发现其中44%原分期偏早，而3%分期偏晚。21 例术中发现腹腔积液，27 例无腹腔积液的患者发现游离癌细胞。[21] 在德国的一项研究中也发现腹腔将探查可发现50%的患者分期偏早。笔者认为上述方法安全有效，拟行新辅助化疗的进展期胃癌患者可选用。[6, 22] 除了依靠形态学的上述手段外，肿瘤的功能显像手段如MRI、PET 等在胃癌术前分期中应用渐多。北京肿瘤医院张晓鹏等曾报告采用MRI评价并预测胃癌新辅助化疗的疗效，初步结果提示该方法很有前景。有报告PET用于胃癌术前分期价值有限。[23] 但德国学者报告FDG-PET的改变可早期识别化疗不敏感患者，其阴性预测值为88-95%， [22] 65例局部进展期的胃癌患者在化疗前以及化疗后14天接受FDG-PET检查，原发肿瘤代谢活性减低35%以上者定义为化疗敏感者，化疗敏感者病理组织学有效率较高44%，3年生存率可达到35%，多因素分析发现FDG-PET可预测R0切除后的胃癌复发。[24] 由于目前报告病例数目尚少，尚需要积累资料才能得出结论。 四、 胃癌化疗敏感性的预测 胃癌新辅助治疗实施过程中，除了术前分期，还有一个重要的问题就是疗效评价和化疗敏感性的预测。随着胃癌新辅助化疗受到越来越多的重视，如何预测胃癌化疗敏感性的问题日渐突出。目前化疗方案的有效率多在50%上下，约一半患者对初次化疗方案并不敏感(原发耐药)，也有一部分会出现继发耐药。与乳腺癌不同，胃癌的化疗效果评价较为困难。而且，新辅助化疗的效果评价又包括原发肿瘤、淋巴结和转移灶，在实际操作过程中，不同部位肿瘤对化疗药物的反应是不同的，也提示化疗药物对不同部位肿瘤的作用存在差异。 德国一研究组采用实时定量PCR 的方法检测了61 例胃癌患者治疗前的石蜡包埋标本中氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP 和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80 和GADD45A 的表达情况，并与患者的化疗反应以及预后进行相关性研究，结果发现TS 表达与化疗敏感性无关，但高表达者预后较差，而TP和/或GADD45A高表达者多见于化疗不敏感(P=0.002)和预后差者(P=0.04)。[25] 他们还发现外周血DNATS串联重复序列多态性与患者生存相关，并且是预后的独立影响因素，其中2rpt/2rpt (n = 49; P=0.002) 和2rpt/3rpt 型 (n=99; P=0.004)两型生存获益最大，3rpt/3rpt 型生存未获益，而TS或MTHFR基因表型与化疗敏感性均无关系。[26] 日本学者报告62 例采用氟尿嘧啶持续灌注联合顺铂的胃癌新辅助化疗患者的研究结果，发现TS低表达组敏感者众(P<0.05)，活检和手术标本中DPD 低表达者敏感者较多 (P<0.01)，两者均低表达者更为敏感。研究还发现活检标本和手术标本中TS和DPD 表达一致。[27] 可见，通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况是可行的，也是今后的研究方向之一。 总之，胃癌新辅助化疗是一个相对较新的理念，目前在临床上应用逐渐增多，新型化疗药物为提高胃癌新辅助化疗的疗效提供了有力的手段。我国在此领域尚处于起步阶段，充分利用病例资源优势，开展规范的临床研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。 参考文献(略) |
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