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在混合型高脂血症中，各成分均在动脉粥样硬化发生发展中发挥着不同的作用。 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）：是致病性危险因素，是动脉粥样硬化的“元凶”； TG（甘油三酯）：是条件性危险因素，是“帮凶”； HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）：下降是大血管剩留风险重要危险因素之一。
求源 主要血脂成分的心血管危害 混合型高脂血症包括总胆固醇（TC≥5.7 mmol／L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）升高，甘油三酯（TG≥1.7 mmol/L）升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C：女性<1.30mmol/L，男性<1.04mmol／L）下降。
LDL-C：动脉粥样硬化的致病性危险因素 大量证据证实，LDL-C是动脉粥样硬化发生发展的致病性危险因素。研究表明，LDL-C每降低1.0 mmol／L，主要心血管事件降低28％，冠脉死亡或非致死性心梗风险下降26％，缺血性卒中风险下降31％，全因死亡率下降10％。另一方面，强化他汀治疗较非强化他汀治疗进一步降低LDL-C 0.51 mmol／L／年，能在常规他汀治疗基础上再降低主要心血管事件15％，冠脉死亡或非致死性心梗13％，缺血性卒中16％。但研究也发现，即使强化他汀治疗，亦不能消除剩留的心血管病风险。TNT研究显示，应用阿托伐他汀80mg／d 强化降脂治疗后，LDL-C从2.6 mmol／L降至＜2.1 mmol／L，主要心血管风险降低22％，但是剩留风险仍高达78％。 由此提示，除了TC、LDL-C外，还有其他危险因素参与动脉粥样硬化的发生发展；只有综合干预，才能更大程度降低心血管风险。
TG：致动脉粥样硬化的条件性危险因素 PROVE IT-TIMI 22研究证实，尽管应用高剂量他汀类药物使LDL-C＜1.8mmol／L、TG≥2.3mmol／L 患者的死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险较TG＜2.3 mmol／L者增高了56％。TG升高与冠心病的风险密切相关，一个包含29项研究的meta分析表明，在26万例患者中可以看到高TG组的冠心病风险较低TG组升高72％，且发现高TG除了与大血管并发症相关外，还增高糖尿病患者微血管并发症风险，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及周围神经病变。上述证据强烈提示高TG可能是致动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。TG每升高1mmol／L，男性和女性冠心病事件风险分别升高12％和37％。但也有研究发现，校正了LDL-C、HDL-C后，TG水平与心血管风险不再有显著相关。目前研究认为，餐后TG比空腹TG与心脑血管病之间的关系可能更密切，餐后TG越高，心脑血管事件的发生率也随之升高。 餐后TG如何参与动脉粥样硬化发生发展，目前认为有3个主要途径。 第一，直接途径：富含TG的脂蛋白残粒可直接致动脉粥样硬化。食物吸收入血后TG主要存在于乳糜微粒中，乳糜微粒在脂蛋白脂酶（LPL）水解酶的作用下分解成脂肪酸和乳糜微粒残粒。TG另一种主要存储颗粒极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）在LPL的作用下变成VLDL残粒和中密度脂蛋白胆固醇（IDL），而乳糜微粒残粒和VLDL残粒以及IDL都可以进入血管壁被巨噬细胸所吞噬直接导致血管壁粥样硬化。 第二，间接途径：内体对TG的代谢主要在肝脏，高TG导致VIDL的生成增多．VLDL与HDL和LDL交换TG和胆固醇。富含TG的HDL-C和LDL-C在肝脏甘油三酯脂肪酶代谢下，HDL-C及LDL-C颗粒变小，导致sdHDL和sdLDL生成增加。sdHDL在肾脏排除，导致血掖中HDL水平下降，而sdLDL是导致动脉粥样硬化的最主要的因素之—。 第三，糖尿病患者代谢产物丙酮醛可修饰LDL形成小而致密的LDL（MGmin-LDL）。这种LDL与血管壁结合力更高，致动脉粥样硬化作用更强。但是目前贝特类药物试验发现，贝特类不论是单用还是联合他汀治疗，对心血管终点事件影响不一致，只有TG≥2.3mmol／L、HDL-C ＜1.04 mmol／L的亚组患者，可以显著降低这些患者的大血管病变风险。
HDL-C：改善大血管剩留风险的重要 TNT研究显示，低LDL-C患者中，在HDL-C最高组心血管事件发生率比HDL-C最低组减少39％。研究发现，血清HDL-C每增加0.4mmol／L，则冠心病风险降低2%～3％。HDL抗动脉粥样硬化主要通过“胆固醇逆转运”机制，这种逆转运使动脉粥样斑块周围细胞中（如巨噬细胞）的胆固醇被运送到肝脏，进而被排泄。此外HDL还具有抑制内皮细胞黏附蛋白VCAM-I的表达，抑制巨噬细胞促炎因子的产生，抗氧化能力。但是ILLUMINATE研究显示，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂Torcetrapib虽然使HDL-C升高50％～72.1％，却未能逆转动脉粥样硬化进展，血压和总死亡率呈剂量依赖性增高。此外另外两种升HDL药物Dalcetrapib、Anacetrapib虽已被证明是安全的，但能否改善心血管预后还有待进一步证实。
指南 全方位防治需点面结 根据各国血脂指南推荐，对混合型高脂血症的治疗策略可简化为“3W1H”。 WHO（哪些人需要联合调脂）：心血管高危患者在他汀治疗使HDL-C达标基础上，当TG≥23mmol／L时可考虑联合调脂。 WHICH（哪种联合方案）：可选用他汀类+贝特类或他汀类+烟酸。 WHAT（什么是治疗目标）：LDL-C ＜ 1.8mmol／L 和 非HDL-C ＜ 2.6 mmol／L。 HOW（如何使用）：在具体用药方式可考虑他汀(qn)+贝特(qd)联合使用。当然联合治疗方案中药物剂量不宜太大，应排除他汀或贝特类药物应用禁忌患者，严密观察肝、肾功能及肌肉副作用。 重视LDL-C之外，临床医生还应关注TG升高和HDL-C降低所致的心血管残留风险。混合型高脂血症患者通过联合调脂治疗能够获得更多的大血管与微血管获益。当LDL-C达标而TG增高(≥2.3mmol／L)时，建议他汀联合贝特或者烟酸，并强调非HDL-C达标为次选目标。
对策 联合调脂 大血管与微血管同获益 目前临床应用的调脂药物 脂肪酸、他汀类、胆固醇吸收包括贝特类药物、烟酸、ω-3 抑制剂(表) |
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