丙基硫氧嘧啶和ANCA阳性血管炎

名天 2012-08-31

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丙基硫氧嘧啶和ANCA阳性血管炎

顾静欣¹，谢秀海¹综述陈可靖²，马寄晓³审校

(1．上海市浦东新区人民医院核医学科，上海 210200；

2．上海复旦大学医学院附属中山医院，上海 200032；

3．上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233)

内基硫氧嘧啶(PTU)是目前治疗Graves病最常用的药物，虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物，但仍有一定发生率(1％—5％)。轻者常表现为皮疹、肝功能异常、粒细胞减少，重者可导致粒细胞缺乏症。此外，近来不断有报道提示PTU可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，并可导致自身免疫性血管炎。后者虽发生率低，但若不予以重视将导致严重后果。本文仅就ANCA阳性小血管炎的检测及其临床表现作一概述，以期早发现，及时改变Groves病治疗方案。

1 ANCA及其检测

ANCA是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体，间接免疫荧光法(IIF)可将ANCA分为两种类型，即周围型(P-ANCA)及胞浆型(C-ANCA)。目前国际上已知的ANCA的靶抗原主要有蛋白酶3(PR₃)、髓过氧化物酶(MPO)、人中性粒细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌／膜通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。

ANCA存在于患者血清中，常以血清样品作为检测材料。检测ANCA的经典方法为IIF。80年代后期开始应用酶联免疫吸附法(EUSA)，包括总抗原ELISA法及抗原特异性ELISA法(以MPO-ELISA和PR₃-ELISA最为重要)。IIF法与MPO和PR₃-ELISA联合应用是较为理想的检测方案，IIF法与总抗原ELISA联合应用也具有较好的敏感性和特异性，价格便宜，适于现阶段在我国推广应用。

2 PTU与ANCA阳性小血管炎的研究背景

ANCA阳性小血管炎首次报道于1982年，Davies等在8例患者中发现微量免疫节段性坏死性肾小球肾炎，并有系统性血管炎的证据。1992年Stankus等报道一例72岁女性Graves病患者，在服用PTU后出现小血管炎，临床表现为出血及呼吸衰竭。此后相继有类似报道出现，且在血清中检出ANCA，在撤除PTU后，临床症状缓解。截止目前，国外约有30余例患者出现类似病况，其中包括8例儿童。国内北京大学第一附属医院肾内科诊治4例，广州中山医科大学附一院内分泌科诊治1例FTU引起的ANCA阳性小血管炎。

多项研究结果显示，此等患者原发皆为Graves病，32例使用PTU治疗，使用MMI、苄硫脲嘧啶(Basdens)治疗各一例。ANCA抗体达一定效价后方发病，Noh等观察到效价在12.8—15 U／ml之间，尽管持续PTU治疗仍未发生血管炎，但当效价增加到204U／ml时则出现血管炎表现，且随PTU治疗时间延长ANCA阳性率增加。成人ANCA阳性检出率为25％-37.5％，儿童可高达64％。患者临床上多表现为多脏器受损，肾脏是最易受累的器

官，肾外最常见的是肺、皮肤、粘膜病变及狼疮样综合征。

3 PTU诱发ANCA阳性血管炎的机理

PTU诱发ANCA阳性血管炎的机理尚不完全清楚。有关资料提示，ANCA诱导粘附分子在内皮细胞表面表达，增强了白细胞与内皮的紧密接触，同时ANCA激活中性粒细胞使其释放蛋白酶和毒性氧化产物，导致血管内皮损伤。早期有人认为在氢过氧化物存在时，激活的嗜中性粒细胞发生脱颗粒反应，释放MPO。在MPO存在时，PTU转变为硫基PTU而

致敏T细胞，进而使B细胞活化，产生相应的自身抗体，成为引起血管损伤的媒介。近期也有人提出PTU与MPO相互作用改变酶的结构，激活了中性粒细胞，并将PTU转变为有毒性的代谢产物或半抗原，从而引起自身免疫反应。临床上患者大多有一个流感样症状，这可能与PTU诱发ANCA阳性血管炎有关，也可能是多因素的病原体和病毒感染触发引起连锁性血管损伤的结果。

4 ANCA阳性血管炎的临床表现

PTU引起ANCA阳性小血管炎可发生在各年龄阶段，发病时间可在服PTU后数天或数年。患者多为全身多系统受累，而不同患者受累严重的系统可不同，因此其临床表现也各异。

4.1 肾脏 ANCA阳性小血管炎患者肾脏受累最多见，发生率约为60％，多表现为肾炎综合征，肾功能受损严重程度不同，少数病人前来就诊时已表现为肾功能衰竭。

Kawasaki等观察了16例与PTU治疗有关的MPO-ANCA阳性新月体肾小球肾炎患者。临床症状和体征是血尿(100％)、蛋白尿(100％)、关节痛(43.8％)、发热(20％)、紫癜(12.5％)、皮肤溃疡(6.3％)。大多数病例在肾活检时表现为新月体肾小球肾炎(93.8％)或肾小球膜增生性肾小球肾炎(6.3％)。

4.2 肺 PTU诱发ANCA肺毛细血管炎多为弥漫性肺泡出血(DAH)，临床特征均有咯血，呼吸衰竭，胸片显示两肺弥漫性浸润，支气管镜证实为肺泡出血。Makiyama等报道患者有流感样症状，经气管穿刺活检表明，巨噬细胞内充满了含铁血黄素。Dhillon等报道一例患者，发病时除流感样症状、皮疹外，还出现进展性咯血、呼吸衰竭。支气管镜发现出血来自肺泡。肺活检可见肺泡壁破裂致肺泡内出血，肺泡内成簇的纤维素沉积，巨噬细胞充满了

含铁血黄素，呈Ⅱ型肺泡增生，病灶间隙中性粒细胞浸润，尤其在小血管周围；该病例肾活检显示新月体肾小球肾炎。由此可见，临床上肺、肾损伤也可同时发生，即所谓的肺肾综合征。如此病况是以某一脏器损伤为突出表现，而另一脏器损伤仅在活检时才发现，还是与病情的不同阶段有关，尚有待进一步研究。

4.3 皮肤、粘膜 PTU诱发的ANCA阳性血管炎所致皮肤、粘膜病变多表现为皮肤坏死性溃疡、过敏性紫癜、口腔和鼻咽部溃疡。Sorribes等报道一例患者首先出现右颊部口腔内粘膜溃疡，1周后溃疡向右侧的口咽部、鼻咽部蔓延，直至出现牙龈、齿槽坏死，并在两耳廓呈点状坏死性溃疡，伴高热、进食困难。

4.4 狼疮样综合征与许多药物相似，FTU亦可诱发狼疮样改变。但药物诱发的狼疮样综合征病程常常很短暂，并在撤除药物后病情具有一定的自限性。与系统性红斑狼疮不同的是，该病较少有中枢神经系统损害和狼疮性肾炎，通常抗ds-DNA阴性，补体水平持续正常。Herlin等报道了单卵三胞胎中的两名{A和B)由FTU导致P-ANCA阳性，且发生了红斑狼疮样改变。三胞胎中的C比A和B晚3年发生甲状腺功能亢进(甲亢)，但未用PTU治疗，也未发现红斑狼疮样症状。A和B P-ANCA（效价1：1 280)显著升高，而C从未高于1：80。对ANCA的6种不同中性白细胞颗粒蛋白质进行连续的血清学跟踪，发现A和B血清中含有强阳性的弹性蛋白酶- ANCA，而C则呈阴性。证实遗传学因素对影响易感药物诱发狼疮的重要性。