人体由细菌主宰 共生细菌数量竟为人体细胞十倍
生物学家曾认为，人体是一座生理之岛，完全可以自行调控身体内部的运转。我们的身体能分泌消化酶消化食物，合成营养物质维护身体组织和器官；可以感受到自身发出的信号，比如饥与饱；免疫细胞能识别危险的微生物(病原体)，向它们发起进攻，同时避免伤害到自身组织。 但在过去十多年中，研究人员发现，人体并不是一座自给自足的世外小岛。它更像一个复杂的生态系统，一个庞大的社会。在我们的身体内，住着数以万亿计的细菌和其他微生物。它们寄生在我们的皮肤、生殖器、口腔，特别是肠道等部位。实际上，人体细胞并不是人体内数量最多的细胞，共生细菌的数量是人体细胞的10倍。由微生物细胞和它们所包含的基因组成的细菌群落，不仅不会危害我们的健康，反而对人体有益，能帮助身体进行消化、生长和防御。 小小的细菌居然有如此大的影响力。生物学家已经对人体内数量最多的一些细菌，进行了深入研究。最近，他们又开始研究其他细菌。这些研究，有助于我们更加了解自己身体的功能。也让我们更清楚，为什么有些疾病发病率越来越高，比如肥胖症和自身免疫性疾病。 你看不见我 提到身体内的微生物，人们通常会想到病菌。事实上，研究人员也在很长一段时间，只关注那些有害病菌，忽视了那些有益的细菌。美国加州理工学院的生物学家萨基斯· K · 马兹曼尼安(Sarkis K.Mazmanian)认为，这源于我们的一些错误认识。“孤芳自赏迷住了我们的眼睛，人类自以为拥有所有保持健康所需的功能，这些有益细菌虽然不属于人体，却相伴我们一生，它们是我们身体内不可或缺的一部分。” 人从很小的时候开始，体内就有一个微生物群落，当然，这些细菌并不是与生俱来的。每个人都是在与周围环境接触的过程中，渐渐形成自己的共生细菌群落的。一般说来，子宫内没有细菌，所以生命之初的胎儿是真正无菌的个体。但是，当新生儿通过产道时，母亲体内的共生细菌，就会转移到婴儿身上，并开始繁殖。随着与父母、祖父母、兄弟姐妹、朋友，还有床单、毯子、宠物等的接触，婴儿体内的细菌会变得越来越多，到婴幼儿晚期，我们体内已经形成了地球上最复杂的微生物群落。 大约5年前，科学家开始研究这种微生物生态系统。当时他们面临一个难题——肠道内的细菌已经习惯了以群居方式、在无氧环境中生存，单个细菌在开阔的培养皿中根本无法存活。现在，这个难题已经解决了。研究人员不再研究细菌个体，而是改成研究细菌的基因——即链状DNA和RNA的结构。由于DNA和RNA可在常规的有氧实验环境下进行研究，因此科学家可以从人体中提取细菌样本，再从样本中提取遗传物质进行实验分析。 每种共生细菌都有自己的“身份证”——16S核糖体RNA基因，在每种细菌中，这种基因都不一样。该基因可以编码核糖体中特定的RNA分子(核糖体是细胞中负责合成蛋白质的机器)。科学家试图通过确定这类基因的序列，打造一本“人体细菌手册”。这样，我们就可以知道自己体内有哪些细菌，和别人体内的细菌有什么不同。 接下来要做的，是分析细菌群落中的其他基因，搞清楚哪些细菌在人体中比较活跃、有什么功能。这项工作也非常复杂，细菌不仅数量巨大，在提取过程中它们的基因还会混在一起。鉴定一种基因属于哪个菌种很难。相对而言，鉴定一种细菌基因是否活跃就比较简单了。幸运的是，在最近十年中，我们有了更强有力的计算机和超快的基因测序仪，只要不怕麻烦，完全可以完成过去无法完成的细菌分选和分析工作。 在美国和欧洲，各有一组科学家利用这种新技术，对人体内的细菌基因进行统计。2010年初，欧洲小组发表了他们对人体消化系统中细菌基因数目的统计结果——330万个基因(来自1 000多个菌种)，差不多是人类基因数量的150倍(人类有2万~2.5万个基因)。 在研究人体内细菌群落的过程中，有许多令人惊奇的发现——比如，你几乎找不到细菌群落组成完全一样的两个人，即使是同卵双胞胎。人类基因组计划(Human Genome Project)已证实：所有人的DNA99.9%都是相同的。看起来，细菌基因的变异对人类个体的命运、健康、行为造成的影响，远胜于我们自己的基因。不同人的体内，细菌种类和数量虽然大不相同，但对于大多数人来说，他们体内的、发挥关键作用的有益细菌 基因其实都差不多，尽管这些基因来源于不同的菌种。另外，即使是最有益的细菌，如果它们在不恰当的地方大量滋生的话，也可能导致严重的疾病。比如，细菌跑到血液中，就会导致败血症；进入腹部器官之间的组织网络中，就会导致腹膜炎。 不可或缺 在研究多形拟杆菌和幽门螺旋杆菌的过程中，即使一些最基本的问题，也会引出复杂的答案。比如，这些细菌在人体内做什么？如果更进一步探讨，人体是如何作用于这些外来细胞的？那问题就更错综复杂了。我们都知道，人体的免疫系统会区分自己的细胞(自我)和拥有不同基因的外部细胞(异物)，并自动排斥后者。这样看来，我们身体的生物防御系统，本应该向数量巨大的共生细菌主动开战才对。为什么肠道内的免疫细胞没有这样做呢？这一直是免疫学领域一个悬而未决的谜。 科学家发现，一些线索指向一种非常新颖的观点：经过20万年的进化，人体内的细菌群落和免疫细胞已经达成了和平共处，也就是一种平衡。在过去的亿万年中，经过不断磨合，免疫系统已经进化得既不会具有过强的攻击性(进攻自己人)，也不过于放松(放过敌人)。例如，T细胞会在识别和反击入侵人体的病原体时扮演重要角色，同时还会引发一系列炎症反应(肿胀、变红、发热等)。但是，人体在产生大量T细胞后，又会很快产生调控性T细胞，抵消促炎T细胞产生的效应，缓解炎症。 正常情况下，调控性T细胞会在促炎T细胞肆虐之前迅速发挥作用。美国加州理工学院的马兹曼尼安称，“问题是，这些促炎T细胞抵御外敌时采取的措施，比如释放毒性化合物，会破坏我们自己的组织。”幸运的是，调控性T细胞会产生一种蛋白质来抑制促炎T细胞。最终使得炎症反应减弱，免疫系统不再攻击人体自己的细胞和组织。一旦好斗的促炎T细胞与平和的调控性T细胞之间达成平衡，人体就会保持良好的健康状况。 多年来，研究人员都认为这种自我平衡的系统，完全是由免疫系统生成的。但是，马兹曼尼安和同事发现，一个免疫系统是否健康、成熟，取决于有益细菌是否一直与其发生作用。这个事实再一次说明，我们并不是自己命运的主宰者。“细菌可以使我们的免疫系统运转得更好，这可能是一个颠覆传统的观念，”马兹曼尼安说，“不过，事实越来越清楚：免疫系统后面的驱动力，正是那些共生细菌。” 马兹曼尼安和他在加州理工学院的研究团队发现，大多数人(约70%~80%)体内都有一种细菌——脆弱拟杆菌。这种细菌可以释放消炎物质，帮助免疫系统保持平衡。他们以免疫系统有缺陷的无菌小鼠为研究对象，这种小鼠的调控性T细胞在功能上存在障碍。当研究人员向小鼠植入脆弱拟杆菌后，这种啮齿类动物的免疫系统可以恢复正常，促炎T细胞和抗炎T细胞之间重回平衡状态。 这其中的机制是什么呢？在20世纪90年代初，研究人员对脆弱拟杆菌表面伸展出的几种糖分子进行了研究，发现起作用的就是这些糖分子。2005年，马兹曼尼安和同事证明：这些分子中，有一种称为多糖A的分子，可以促进免疫系统的发育成熟。不久后，他们又发现，多糖A可以给免疫系统发信号，使之制造更多的调控性T细胞，后者再告诉促炎T细胞不要攻击脆弱拟杆菌。相反，那些缺乏多糖A的脆弱拟杆菌在肠内黏膜层中则无法生存，因为免疫细胞会把这种细菌当作病原体攻击。 2011年，马兹曼尼安和同事在美国《科学》(Science )杂志上发表论文，详细描述了上述效应中的分子反应，第一次阐明了微生物与哺乳动物之间的共生现象。“脆弱拟杆菌对人体非常有益，帮助我们弥补了人体本身DNA的不足，”马兹曼尼安说，“很多时候，它对我们的免疫系统发号施令，进行操纵。”但是，与许多病原体不同的是，这种操纵并不会抑制或减弱我们免疫系统的性能，相反，还有助于免疫系统发挥功能。我们体内的其他细菌，也可能对免疫系统有相似的作用。他提醒说：“这只是第一个例子。毫无疑问，还会有更多的例子出现。” 遗憾的是，因为人们生活方式的改变，脆弱拟杆菌与幽门螺旋杆菌一样，正面临灭绝。“所谓的社会发展，已经在很短的时间里，完全改变了我们与微生物世界之间的联系，”马兹曼尼安说，“在努力使自己远离病原体的同时，我们也断绝了自己与有益微生物之间的联系。我们的本意是好的，但我们将为之付出沉重的代价。” 在脆弱拟杆菌的例子中，代价可能是自身免疫系统的紊乱。如果没有多糖A对免疫系统发送信号，令其产生更多的调控性T细胞，那些好斗的T细胞就会攻击它们所撞见的任何东西，包括人体自己的组织。马兹曼尼安认为，近年来免疫系统疾病，比如克罗恩氏病、I型糖尿病、多发性硬化症等疾病的发病率提高了七八倍，就与有益细菌的减少有关。“导致这些疾病的，既有自身原因，又有外界原因，”马兹曼尼安说，“我相信外界原因就是共生细菌群落，它们的改变正在影响我们的免疫系统。”我们生活方式的改变，导致微生物群落发生改变，脆弱拟杆菌和其他抗炎微生物减少，进而导致调控性T细胞发育不良。对那些遗传学上的易感人群来说，这种变化可能会导致免疫性疾病和其他疾病。 当然，以上描绘的只是一种可能。现阶段的研究只能说明，共生细菌数量的减少与免疫疾病发病率提高之间存在关联。但究竟谁是因，谁是果，就很难分清了。以肥胖症为例：一方面，人体内固有的细菌数量减少，导致了自身免疫疾病和肥胖症的发病率直线上升；另一方面，这些疾病也使体内环境不再适宜共生微生物生存。马兹曼尼安认为，前者才是矛盾的主要方面，肠道内细菌群落的改变导致了免疫性疾病发病率提高。但是，“这还有待于科学家进一步验证，进行相关研究，证明其中的因果关系，阐明隐藏在其后的机制，”马兹曼尼安说，“这是我们的责任，也是我们的工作。” |
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