伊布利特临床应用中国专家共识(2010)

                                伊布利特临床应用中国专家共识(2010)

背景  顺应规范、普及与提高需要
    鲜明的双重性作用　伊布利特的新发房扑转复率54%～87%，新发房颤转复率31%～77%，属于不伴心衰患者的房颤、房扑转复的Ⅰ类药物，也是目前美国应用最活跃的抗心律失常药物之一。但在高效转复房扑、房颤的同时，却可能引发4%的TdP，因此，为减少严重不良反应的发生，规范化应用十分重要。
    普及与推广的临床需求　伊布利特是新型的Ⅲ类（钾通道阻滞剂）抗心律失常药物。1995年，经FDA批准使用，在临床应用的16年中已积累大量经验。2007年，中国获SFDA批准使用，至今还处于使用初期，临床医生十分偏爱其快速、高效的抗心律失常作用，但在应用和适应证逐渐推广中TdP发生呈现增多趋势，因此迫切需要推广、普及伊布利特的正确使用及并发症的防范。

药物特点  影响钾、钠、钙离子通道
    药代动力学特征　伊布利特化学结构和索他洛尔相似，是β受体阻滞剂的同系物，是甲基磺胺类化合物。其药代动力学特点包括：肝脏首过效应强，使其只有静脉制剂；体内分布迅速，使其治疗起效快；半衰期长（平均6 h），使推注药物奏效后不用静脉维持；代谢稳定，使其不受年龄、性别、射血分数（EF）、地高辛、钙拮抗剂及β受体阻滞剂等因素的影响。
    药效学作用机制　离子通道作用：伊布利特能抑制钾通道（Ikr）、激活2相钠内流、激活2相钙内流。与临床常用的胺碘酮不同，后者同时抑制钾通道（Ikr和Iks）、抑制钠内流和钙内流。值得注意的是，伊布利特上述同样的离子通道作用可在心房和心室水平引起不同效应（见图）。

    心脏电生理作用：（1）窦房结水平：降低窦房结细胞的自律性，延长动作电位时程，轻度减慢窦性心率；（2）心房水平：延长心房肌的有效不应期及单相动作电位时程，降低直流电转复房颤时所需能量；有效终止各种微折返，具有防颤和抗颤功能；（3）房室结及希浦系水平：延长房室结细胞的单相动作电位时程，延长房室结和希浦系的有效不应期；（4）心室水平：延长心室肌的有效不应期、动作电位时程和QTc间期，对女性QTc间期的延长作用强于男性；可使心房肌的有效不应期延长90%～110%，房室结的有效不应期延长，希浦系的有效不应期延长61%，心室肌的有效不应期延长10%～20%；（5）对心房和心室肌的作用：心房水平的作用与频率无明显相关性，而心室水平的作用与频率呈负相关；（6）预激旁路：可延长预激旁路的有效不应期。

临床应用  起效快，疗效高，谨防TdP
    给药方法  首剂剂量：体重>60 kg者，给药1.0 mg，用0.9%氯化钠稀释至20 ml，缓推10 min；体重<60 kg者，给药0.01 mg/kg，用法同上。再次剂量：给药后间隔10 min仍未转复者，可重复上述给药剂量及方法。
    停药指征  （1）转为窦律；（2）心室率<50 次/分；（3）二度或二度以上房室传导阻滞；（4）持续性室速；（5）收缩压<90 mmHg；（6）QTc间期给药后延长> 60 ms；（7）支气管痉挛。
    适应证  （1）新发心房颤动和心房扑动（<90天）：房颤和房扑复律时首选（Ⅰ，A）；直流电复律的强化药物治疗（Ⅱa）；外科围手术期的房颤复律（Ⅱa）；房颤伴预激综合征的房扑、房颤治疗（Ⅰ，C）；房颤消融术后或起搏器植入术中房扑、房颤的复律；（2）其他：可用于房速、室上速，有关室性心律失常的治疗尚无较多临床应用，有待进一步探讨。
    禁忌证  禁忌证包括药物过敏史、多形性室速病史、未植入起搏器的病态窦房结综合征、二度或二度以上房室阻滞及QTc间期>440 ms。存在低钾（<3.5 mmol/L）、低镁血症（<0.8 mmol/L）；心动过缓（<55 次/分）；近期心功能不全（LVEF<35%）；LVEF<40%且正在服用Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物；近1个月发生心肌梗死和不稳定型心绞痛；严重肝、肾功能障碍；正在服用延长QT间期的药物；妊娠、哺乳妇女；年龄<18岁者慎用。 
    临床评价  疗效高：新发房扑转复率54%～87%，新发房颤转复率31%～77%。临床研究证实，伊布利特对近期房扑、房颤疗效明显，转复率优于普鲁卡因胺、索他洛尔、普罗帕酮和胺碘酮等药物，还能提高经胸电复律的成功率。起效快：多数情况下，治疗起效时间<30 min，其中房颤为16±9 min，房扑为23±17 min，加大剂量时还可进一步缩短转复时间。
    副作用：（1）心脏副作用：TdP的发生率4%（0.8%需要电转复），多见于给药1 h内，发生时可给予硫酸镁2.0～4.0g或电转复。易患和高危因素包括女性、体重轻、心力衰竭、QTC延长及心率慢。目前认为多数TdP为非持续性，呈一过性发作而不需处理；严重心衰、EF过低者慎用或不用。其他心脏不良反应见下表。（2）心外副作用：多为消化道症状，发生率1%。
    合用其他抗心律失常药物：伊布利特主要用于转复新发房颤、房扑，而非控制心室率和维持窦律，属于“一药一用”，而胺碘酮属于“一药三用”。为减少药物致心律失常不良反应，不推荐或尽量减少伊布利特与Ⅰ类或其他Ⅲ类抗心律失常药物联合应用。但临床情况多变而复杂，有时联合用药不可避免，如应用伊布利特1.0或2.0 mg后未成功转复，而临床或患者迫切希望转复；服用药物（胺碘酮、心律平）维持窦律时再发房扑、房颤需再转复；反复阵发房颤患者经伊布利特有效转复后防止复发等。
    近年国外循证医学和少量国内应用经验表明，合理的联合用药可提高疗效且安全性较好。（1）合用β受体阻滞剂：伴更快速心室率的房颤，先静滴艾司洛尔，当心率降低<100 次/分后用伊布利特，转复有效率升高，但可能发生严重心动过缓；（2）合用心律平：不伴心功能不全的阵发房颤患者可顿服心律平600 mg，慢性房颤者口服150 mg（3次/日），无效者可给伊布利特转复治疗。目前国内医生多采用先伊布利特转复，无效再用心律平（1.0～2.0 mg/kg）；（3）合用胺碘酮：射频消融术后电转复未成功或ICU的房颤或房扑患者，可按先胺碘酮（150 mg）后伊布利特（1.0～2.0 mg）顺序给药，有效率达81.5%；也可先伊布利特后胺碘酮，即静脉伊布利特1.0～2.0 mg，4 h未转复时再给胺碘酮（6 mg/kg）静滴和维持1 h，有效率提高且不增加副作用；（4）合用硫酸镁：伊布利特转复房颤或房扑前 2 h预防性应用硫酸镁（缓慢静注2.0～4.0 g）可提高转复成功率、降低需要进一步电转复的比例、预防QT/QTc过度延长、减少TdP发生，硫酸镁给药4.0 g时的获益将最大。


防范TdP  防治结合，四面出击
    伊布利特具有疗效高、起效快及引发TdP的双重作用，因此除熟悉正确的用药方法外，还需熟悉与应用有效措施防范TdP。Tdp的危险因素：（1）性别：女性发生药物获得性TdP的风险比男性高2～3倍；（2）年龄：年龄>65岁者常存在QT间期相对延长或Ikr、Iks通道数量下调；（3）心脏病：基础心脏病和心功能不全；（4）QT间期：原有QT/QTc延长；（5）电解质紊乱：如低钾、低镁血症；（6）室性心律失常：用药前已有室早等室性心律失常（易形成短长短现象）；（7）警告性心电图：包括QT/QTc延长、TU波变形和T波电交替；（8）药物：如服用延长QT药物使QTc>500 ms或QT延长>60 ms；（9）其他：已有缓慢性心律失常。
    TdP的防范措施主要须从四方面着手。
    1．防范高危因素：及时纠正高危因素、改用非延长QT药物、减少药物剂量及预防性补镁（2.0～4.0 g）、补钾（>4.5 mmol/L）。
    2．防范QT间期过度延长：（1）严密监测QT间期：应在开始服药、药物剂量较大、剂量增加或出现低钾、低镁时启动QT间期监测；（2）及时停药：QTc >500 ms、QTc延长>60 ms或出现警告性心电图时及时停药。
    3．防范警告性心电图及心律失常：除QT延长外，还应注意室早、长间歇后QT间期变化及T波形态等警告性心电图表现。警告性心律失常为已有室早或室性心律失常以及这些情况加重。
    4．遵循TdP及室颤抢救和治疗的“12字方针”：停药、除颤、补镁、补钾、起搏（心率>90 次/分）、药物（静滴异丙肾等）。

结语
    虽然伊布利特临床应用已积累了大量的数据和经验，但在治疗特殊人群（包括肝肾受损、术后、儿童与老年患者等）的临床应用证据还需进一步积累，尤其需要积累更多基于中国患者的临床资料。
    “专家共识”涵盖的各要点均基于现有的国内外参考资料及起草共识专家的经验和观点，随着伊布利特在中国更广泛、更深入的应用与研究，随着临床证据的积累，“专家共识”还会对相关内容进行更新。