肾上腺疾病

肾上腺疾病

（一）皮质醇增多症

    皮质醇增多症又称库欣综合征，是由于肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素(主要是皮质醇)所致。其病因有多种：①垂体ACTH腺瘤或下丘脑功能失调致双侧肾上腺皮质弥漫性增生，又称库欣病；②原发性肾上腺皮质腺瘤或腺癌；③不依赖ACTH的双侧肾上腺皮质小结节性增生；④异源性ACTH综合征。临床主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压和骨质疏松等，治疗措施为手术和药物治疗闻。

[处方一]

适用于肾上腺皮质增生(库欣病)

(1)影响神经递质药物(下列药物可任选一种)

赛庚啶片  口服，8mg／次，3次／日。疗程6个月以上。

溴隐亭片  口服，第1天1.25mg，第2天2.5mg，以后2.5mg／次，2次／日，必要时可渐增至7.5-10mg／日。

    利它赛宁片  口服，10-15mg／次，1次／日。疗程为1个月，停药后可复发。

    (2)阻滞皮质激素合成药物(下列药物可任选一种)

    米托坦片  开始2-6g／日，分3次口服，渐加量至8—10g／日，4-6周症状缓解后渐减至无明显副作用的最大维持量。

    美替拉酮胶囊  开始1—2g／日，分4次口服，渐加至4-6g／日。

    氨鲁米特片  0.75—1.0g／日，分3次口服。

　　酮康唑片  600mg／日，分3次口服。

[药理注释]

库欣病是由于下丘脑-垂体功能紊乱，分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)过多，刺激肾上腺皮质增生和分泌皮质醇过多所致。垂体ACTH的分泌受下丘脑ACTH释放激素(CRH)的调节，而CRH又受两类神经递质所调节，其中5—羟色胺(5—HT)及乙酰胆碱(Ach)起兴奋作用，多巴胺(DA)及去甲肾上腺素(NE)起抑制作用。赛庚啶(cyproheptadine)又名偏痛定和二苯环庚啶，利它赛宁(ritanserin)又名酮色林、酮舍林和凯坦色林，均为5-HT受体阻断药。溴隐亭(bromocriptine)又名溴麦角隐亭、溴麦亭和溴麦角环肽，为一强的DA受体激动剂，对α肾上腺素受体也有弱的激动作用。它们分别通过拮抗5-HT和增强DA功能来抑制CRH的释放，从而使ACTH和皮质醇水平下降，临床症状改善。

    米托坦(mitotane)又名二氯苯二氯乙烷，兼有两种作用机制：①抑制肾上腺皮质细胞中的胆固醇侧链裂解酶(P450scc)和11B—羟化酶(P45011β)，P450scc催化甾体合成过程的第一步反应，将胆固醇转变成孕烯醇酮，是整个合成过程的限速酶，此酶被抑制则糖皮质激素、盐皮质激素及性激素的合成都减少；②在单加氧酶催化下生成毒性物质，选择性地破坏肾上腺皮质束状带及网状带的线粒体而使细胞坏死，但不影响球状带，从而使皮质醇分泌量减少而症状缓解。但过量时可引起肾上腺皮质功能不全，须适当补充糖皮质激素，又因该药对外源性类固醇代谢也有影响，故补充量应比正常替代量稍大。本药适用于已发生转移或无法彻底切除的肾上腺皮质癌，也可用于皮质过度增生。异源性ACTH综合征宜尽早手术，一般不用此药，对已有转移者可与其它抗癌药联合治疗。不良反应有厌食、恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、头痛、共济失调等神经系统症状。

    美替拉酮(metyrapone)又名甲吡酮，为11—β羟化酶抑制剂，能抑制11-去氧皮质醇转为皮质醇及11-去氧皮质酮转化为皮质酮，从而使肾上腺皮质分泌皮质醇、皮质酮和醛固酮均减少，又能反馈性地促进ACTH的分泌，导致11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮的代偿性增加，尿中17—羟类固醇等的排泄也相应增加，故观察疗效需以血皮质醇为指标。适用于肾上腺皮质肿瘤和皮质醇增多症。不良反应少，可有眩晕、消化道反应。

    氨鲁米特(aminoglutethimide)又名氨基导眠能，为催眠药格鲁米特(导眠能)的衍生物。本品能抑制P450scc、P45011β和催化睾酮A环芳香化而转化为雌二醇的芳香化酶，因此用药后肾上腺皮质所有激素之合成均受抑制。适于肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌诱发的库欣氏综合征，可与美替拉酮合用。一般不良反应有恶心、呕吐，过量时可引起共济失调、甲状腺功能减退等。

    酮康唑(ketoconazole)为抗真菌药，在大于抗真菌所需剂量时通过抑制肾上腺细胞色素P-450所依赖的线粒体酶，而阻滞类固醇合成，并减弱肾上腺皮质对ACTH的反应，适用于皮质增生。不良反应有胃肠反应、肝毒性和抑制性腺功能。孕妇及哺乳妇女不宜使用。

    [处方二]

    适用于腺癌未手术根治、异源ACTH综合征阻滞皮质激素合成药物  同本病处方一，可选用1-2种。

注意事项：异源性ACTH综合征一般不用米托坦，可与其它抗癌化疗药联合用药

[药理注释]

见本病处方一注释。

[处方三]

适用于肾上腺手术前后应用皮质激素

(1)术前12小时

醋酸可的松注射液 100mg，分二侧臀部肌内注射。

(2)术前2小时

醋酸可的松注射液 100mg，分二侧臀部肌内注射。

(3)手术时

   氢化可的松  100-200mg溶于500—1000ml 5％葡萄糖氯化钠注射液中缓慢静脉滴注，肿瘤切除后加快滴注速度。一般手术日共需静脉滴注200-300mg。若有血压下降、皮质危象或休克宜加大皮质醇剂量，常需300-500mg以上。可与血管活性药同用。

   (4)术后第1日

   醋酸可的松注射液  肌内注射，50mg／次，每6小时一次。

   促皮质素注射液  肌内注射，80单位／次，1次／日。10天后渐减量，每隔数天减10单位，直至肾上腺皮质功能恢复时停用。一般半年至一年。

(5)术后第2、3日

醋酸可的松注射液  肌内注射，50mg／次，每8小时一次。

(6)术后第4、5日

醋酸可的松注射液  肌内注射，50mg／次，每12小时一次。

(7)术后第6、7日

醋酸可的松注射液  口服，25mg／次，3次／日；或泼尼松片，口服，5 mg次／日。渐减量至维持量，．直至皮质功能恢复停用。

   非ACTH依赖性结节性肾上腺皮质增生行肾上腺全切除术，需终生替代治疗。

   [药理注释]

   可的松(cortisone)又名皮质素和考的松，氢化可的松(hydrocortisone)又名皮质醇，泼尼松(prednisone)又名强的松、去氢可的松，均为糖皮质激素类药物，可补充体内激素的不足。促皮质素即促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，是腺垂体分泌的一种多肽类激素，具有维持肾上腺正常形态和功能的作用。皮质醇增多症病人因原来血浆皮质醇水平甚高，一旦切除分泌激素的肿瘤或增生的肾上腺，皮质醇分泌锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故于手术前就应开始给予皮质激素，肿瘤切除后加快补充的速度，术后逐渐延长给皮质激素的时间或减少剂量，并加用ACTH刺激残存肾上腺皮质增生和分泌内源性激素，直至皮质功能恢复停用。

(二)原发性醛固酮增多症

    原发性醛固酮增多症是由于肾上腺皮质肿瘤或增生使醛固酮分泌增多所致。其病因有多种：①醛固酮瘤或癌；②特发性醛固酮增多症；③地塞米松可抑制性醛固酮增多症(又称“ACTH依赖性醛固酮增多症”)。临床主要表现为钠水潴留、高血压、肌无力或周期性麻痹、低血钾、碱性尿、代谢性碱中毒。治疗措施包括低盐饮食、手术治疗和药物治疗。醛固酮瘤手术摘除可根治，特发性醛固酮增多症一般采取药物治疗。

[处方一]

适用于特发性醛固酮增多症和术前准备

(1)氯化钾溶液  口服，10—20m1／次，3次／日。

(2)螺内酯片  口服，40—80mg／次，3次／日；或氨苯蝶啶片，口服，50-100mg／次，3次／日。

    (3)需要时加用一般降压药。

    [药理注释]

    原发性醛固酮增多症的主要临床表现是由于大量醛固酮潴钠、排钾所引起的。对于不能手术的肿瘤病人、特发性增生型病人及欲行切除手术的术前患者均宜用适当的低盐饮食并每日补充氯化钾，以纠正低血钾并减轻高血压。

    螺内酯(antisterone)又名安体舒通，为醛固酮的拮抗药，它与醛固酮竞争远曲小管和集合管细胞内的醛固酮受体，此药与细胞内受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，阻碍此复合物进入细胞核合成特殊蛋白。干扰远曲小管和集合管的Na⁺—K⁺交换，减少Na⁺的再吸收和K⁺的分泌，表现出排Na⁺留K⁺的作用，故是原发性醛固酮增多症的特效药。此药久用可引起高血钾，尤其是服用钾剂和严重肾功能不全的病人易发生，还可出现男性乳房女性化和性功能障碍，妇女多毛，月经不调等。

    氨苯蝶啶(triaterene)又名三氨蝶啶，作用于远曲小管及集合管，阻滞Na⁺通道而减少Na⁺的再吸收。由于Na⁺的再吸收减少，使管腔的负电位减少，管腔内外电位差下降，乃使K⁺分泌的驱动力减少，K⁺的排泄减少。长期应用可引起高血钾、叶酸缺乏及肾结石。

    [处方二]

    适用于地塞米松可抑制性原发性醛固酮增多症

    地塞米松片  晨时口服，1-2mg／次，长期服用。

    [药理注释]

    地塞米松(dexamethasone)又名氟美松、氟甲去氧氢化可的松，为长效糖皮质激素类药物，抗炎及其它糖皮质激素作用很强，而盐皮质激素样作用极弱，对下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的负反馈作用很强，可抑制垂体ACTH的分泌。地塞米松可以抑制醛固酮增多症的特点为其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常，故应给予地塞米松治疗。

    [处方三]

    适用于腺瘤手术辅助治疗

(1)    醋酸可的松注射液  l00mg，术前1天肌内注射。

(2)氢化可的松注射液  100-300mg加入5％葡萄糖氯化钠注射液500—1000ml，于手术日静脉滴注，术后渐减量，约一周后停用。

    [药理注释]

  对醛固酮腺瘤(癌)欲行手术切除的患者，为了防止发生肾上腺皮质功能不全，应于术前、手术日及术后补充适量糖皮质激素。

  (三)嗜铬细胞瘤

适用于术中血压急骤升高、高血压危象

  嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节或其它部位嗜铬组织的肿瘤持续或间断地分泌大量去甲肾上腺素和肾上腺素，引起阵发性或持续性高血压、头痛、多汗、心悸和多个脏器功能及代谢紊乱。本病大多数为良性，手术切除可得根治，少数为恶性。

  [处方一]

  适用于术前降压

  (1)α—受体阻断剂

   酚苄明片  口服，开始l0mg／次，2次／日。逐渐增加剂量，一般30—40mg／日，最高可达l00mg／日。

      哌唑嗪片  口服，首次剂量0.5mg，以后0.5-1mg／次，3次／日。逐渐增加剂量，一般6mg／日，最高可达l0mg／日。

  (2)β—受体阻断剂

  普萘洛尔片  口服，l0mg／次，3—4次／日。

   注意事项：β-受体阻断剂不作为常规应用，只有在应用α-受体阻断剂后出现心动过速或心律失常时才应用。不能用于α-受体阻断剂前，否则可致血压升高，发生严重肺水肿。

   [药理注释]

  酚苄明(phenoxybenzamine)也称苯苄胺，系低选择性。肾上腺素受体阻断药。其阻断。受体作用起效慢，但作用强大而持久。能舒张血管，降低外周阻力，使血压下降。用于嗜铬细胞瘤治疗时可有体位性低血压，鼻塞等。由于血压下降所引起反射作用，加上阻断突触前α₂受体作用和对去甲肾上腺素代谢中摄取_-1、摄取-₂的抑制作用，可引起心动过速和心律失常。

  哌唑嗪(prazosin)为高选择性。肾上腺素受体阻断药，选择性地阻断突触后膜α₁受体，舒张血管而引起血压下降。由于对突触前膜α₂受体阻断作用甚微，因此它并不增加去甲肾上腺素的释放，加快心率作用比较温和，且作用时间较酚苄明短，可较灵活调节用量。不良反应有“首剂现象”，即首次给药可致严重的体位性低血压、晕厥、心悸等，在直立位、饥饿、低盐时较易发生。将首次剂量定为0.5mg，并在，临睡前服用，便可避免发生。

普萘洛尔(propranolo1)又名心得安，为非选择性β肾上腺素受体阻断剂。由于阻断心脏β受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，血压稍降低。当使用α-受体阻断药后出现心动过速或心律不齐时，可并用普萘洛尔等以减慢心率，但后者由于对血管β₂-受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射性地兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，使除大脑以外所有组织的血流量都减少，可致血压升高，甚至诱发心衰、肺水肿。故普萘洛尔不可单用或先于。受体阻断药使用，以免引起肺水肿。

[处方二]

适用于术中血压急骤升高、高血压危象

(1)酚妥拉明注射液  1—5mg加入5％葡萄糖注射液或生理盐水20ml中立即静脉注射，继以10-50mg溶于5％葡萄糖氯化钠注射液500-1000ml中静脉滴注。

    (2)纠正心律失常

β—受体阻断剂(首选)。

其它抗心律失常药(见有关章节)。

(3)纠正心衰及对症治疗。

[药理注释]

     大多数患者在剥离肿瘤时，大量儿茶酚胺进入血液引起血压急剧升高和心律失常。酚妥拉明(phentolamine)又名立其丁，为低选择性α受体阻断药中的短效类，可阻断α受体，使血管舒张，血压下降。但亦可引起心率加快，甚至心律失常，故可并用β-受体阻断剂、利多卡因等抗快速型心律失常药，并行对症治疗。

     [处方三]

     适用于嗜铬细胞瘤切除术后低血压

     (1)首先补足血容量

     (2)去甲肾上腺素注射液  1-2mg加入5％葡萄糖氯化钠注射液500m1中静脉滴注。

     (3)氢化可的松注射液  100-200mg加入5％葡萄糖氯化钠注射液500m1中静脉滴注。

     (4)其它血管活性药物(必要时用，详见有关章节)

     [药理注释]    ．

    当术中钳住肾上腺静脉，使瘤内含有大量儿茶酚胺的血液不再进入体循环时和肿瘤切除后血压骤降，应立即输全血或血浆补足血容量，因为伴随本病的长期血管收缩突然解除，可引起血管容量和有效血容量的不相称。去甲肾上腺素(noradrenaline)为。受体激动药，对心脏β₁受体也有弱的激动作用。激动血管的α_l受体，使除冠状血管以外的小动脉和小静脉收缩；激动心脏的β₁受体，使心肌收缩力加强，传导加快，心搏出量增加，而心率在整体情况下并不加快。故该药有较强的升压作用，在积极补充血容量的情况下使用，可维持血压以保证心、脑等重要器官的血液供应。应用时注意勿使药液漏出血管外，以免引起局部组织缺血坏死；并保持尿量至少每小时25ml以上，以免发生急性肾功能衰竭。

    氢化可的松(hydrocortisone)为糖皮质激素类药，大剂量具有抗休克作用，在上述补充血容量等措施效果不佳者，可合用之。

    [处方四]

    适用于恶性嗜铬细胞瘤未手术根治

    (1)降压

    酚苄明片  口服，开始l0mg／次，2次／日。逐渐增加剂量，一般30-40mg／日，最高可达l00mg／日。

    哌唑嗪片  口服，首次剂量0.5mg，以后0.5-1mg／次，3次／日。逐渐增加剂量，一般6mg／日，最高可达10mg／日。

    普萘洛尔片  口服，10mg／次，3-4次／日。

    (2)抑制儿茶酚胺合成

   α-甲基酪氨酸片  初始剂量500-1500mg／日，分3-4次口服。以后可渐增至3000-4000mg／日。

    (3)链脲霉素注射液  2g／次，溶于0.9％生理盐水500ml中静脉滴注，1次／月。

    [药理注释]

    对恶性嗜铬细胞瘤已转移或广泛粘连而不能进行手术切除者，可长期使用肾上腺素受体阻断药治疗，以控制症状发作。也可采用α—甲基对位酪氨酸(a-methylparatyrosine)以竞争性抑制酪氨酸羟化酶，阻断从酪氨酸形成多巴这一环节，从而抑制儿茶酚胺的生物合成，使病人高血压、心动过速、出汗、代谢增高等症状改善，寿命也可延长。副作用有嗜睡、焦虑、口干、溢乳、震颤麻痹等。链脲霉素(streptozotocin)为抗肿瘤药，对恶性嗜铬细胞瘤有转移者可用之。本药肾毒性大，治疗效果不一，应慎用。

(四)原发性慢性肾上腺皮质功能减退症

    原发性慢性肾上腺皮质功能减退症又称Addison(阿狄森病)，是由于自身免疫、先天性酶缺陷、肿瘤破坏、结核等感染或血管病变致肾上腺皮质大部分受损，肾上腺皮质激素分泌不足所致。大多数为糖皮质激素及盐皮质激素均不足，少数为只有皮质醇或醛固酮分泌不足。临床主要表现为衰弱无力、消瘦、血压下降及皮肤色素沉着。

    [处方一]

    替代治疗    ．

    (1)充分摄入食盐，8—10g／日。

    (2)糖皮质激素(下列药物可任选一种)

    氢化可的松片  口服，5—30mg／日，晨8时2／3量，下午2时1／3量。每日量也可晨8时一次口服。

    可的松片  口服，6.25-25mg／日，服法同上。

    泼尼松片  口服，5—7.5mg／日，服法同上。

    [药理注释]

    Addison病患者体内由于缺乏醛固酮和皮质醇，保钠、排钾功能减退，造成钠负平衡。充分摄入食盐可补充失钠量，如有大汗、腹泻时更应酌加食盐摄入量。生理剂量的糖皮质激素主要影响机体的物质代谢过程，缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。对Ad-dison病患者应按照体内激素分泌的昼夜节律补充糖皮质激素以纠正代谢紊乱。处方中氢化可的松因符合生理为首选药物，对保持糖代谢和防止危象有重要作用，较可的松优越，因可的松需经肝脏转变为氢化可的松才能发挥作用。肝脏功能障碍者，可的松疗效欠佳。泼尼松为可的松的衍化物，在体内需经肝脏转变为泼尼松龙方能充分发挥其效应。糖皮质激素保钠排钾作用较轻，最好和盐类激素配用为宜，或补充适量食盐，疗效更佳。

[处方二]

适用于处方一治疗后血压仍低者

(1)继续处方一治疗

(2)补充盐皮质激素(下列药物可任选一种)

氟氢可的松片  0.05-0.1mg／日，一次口服。

醋酸去氧皮质酮油剂  肌内注射，1—2rog／日。

甘草流浸膏  20-40ml／日，1：4稀释后分三次口服

[药理注释]

    大部分Addison病患者在服用氢化可的松和充分摄盐下即可获满意效果，但有的患者仍感头晕、乏力、血压偏低，则需加服盐皮质激素。因为盐皮质激素为生理性潴钠激素，对促使钠潴留和钾的排出，尤其维持血容量和正常循环方面有特殊价值。氟氢可的松(fludrocortisone)对糖代谢的影响为氢化可的松的10倍，而其水盐代谢作用则更强，为氢化可的松的100—125倍。该药口服方便，每日0.05—0.1ml已能维持电解质平衡。如药源困难也可用醋酸去氧皮质酮(desoxycortone)或甘草流浸膏(extractum glycyrrhizae liauidum)代替。醋酸去氧皮质酮又名脱氧皮质酮，有强的盐皮质激素样作用，而无明显的糖皮质激素样作用，主要用于肾上腺皮质功能不全之辅助治疗，与氢化可的松联用。因在胃肠道中会被破坏，故口服无效，常肌内注射给药。甘草为常用中药之一，其有效成分甘草次酸的化学结构与皮质酮具有近似之处，有类似盐皮质激素的作用，故甘草流浸膏可用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症。此类药物过量或应用时间延长，可引起水肿、高血压、低血钾，应适时调整剂量。

    [处方三]

    适用于阿狄森病患者行大手术等应激时，应加大糖皮质激素用量。

    氢化可的松注射液300—500mg／日，加入5％葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注，数日后渐减量。

    [药理注释]

    正常人在发生应激时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境所产生的强烈刺激。因而Addison病患者在行大手术等应激时，应迅速加大糖皮质激素的用量，每天给予氢化寸的松总量不得少于300mg，以维持机体应激反应及抵抗力，随后按情况逐渐减量。

    [处方四]

    适用于肾上腺危象

    (1)糖皮质激素

    氢化可的松注射液100mg加入50％葡萄糖注射液60-100ml，立即静脉注射，继之100—200mg加入10％葡萄糖氯化钠注射液500-1000ml中静脉滴注。于最初5—6小时氢化可的松总量应达500～600mg以上，第二、三天渐减量至200—300mg，然后可改为可的松注射液，肌内注射，25-50mg/次，每 6-12小时一次。继续减量改为口服泼尼松片至维持量。

(2)盐皮质激素

氟氢可的松片  口服，0.05-1mg／日。

(3)纠正水电解质紊乱及低血糖

开始给予10％葡萄糖氯化钠注射液静脉滴注，继之给予5％葡萄糖氯化钠注射液，第1、2天可给生理盐水2000—3000ml/日。一般第一天需补液2500—3000ml以上，同时注意补充氯化钾。

    (4)抗感染、抗休克及对症治疗。

    [药理注释]

    肾上腺危象病势紧急、凶险，足量的糖皮质激素为抢救成功的关键之一。一旦疑及此病，立即静脉注射氢化可的松l00ml使血皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。随后静脉滴注维持，逐渐减量至维持量。典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1／5，故应用葡萄糖生理盐水纠正水、电解质紊乱。如上述治疗后尚未能维持血压，可加用盐皮质激素；有循环衰竭时，及早给予血管活性药物；有感染者针对病因予以特效治疗。

(处方：谢  璇；注释：邓秀玲)