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绝经妇女性激素治疗的利弊
摘要：近一个世纪以来，为绝经后妇女进行性激素补充治疗（HT）已使不少妇女受益，解除了更年期症状的折磨，提高了生活质量。但长期应用性激素引发的副作用又让人们困惑。最近，以WHI 为代表的几项大型临床试验关于HT利与弊的结论在全球引起很大反响。本文分析了WHI在设计上的局限性，因而得出不全面的结论。经过冷静客观的分析，当前对HT利弊评价的共识是：HT缓解绝经期症状，治疗泌尿生殖道萎缩，防治绝经后骨质疏松，降低结肠癌风险；增加乳腺癌和血栓病的风险。对老年妇女HT不能预防心血管疾病。
关键词：绝经 性激素治疗 利弊
性激素是否可用来治疗未绝经的女性？
A、可以 B、 不可以
性激素治疗的利弊之争
性激素治疗（Hormone therapy， HT）的历史可追述到一百多年前，其利弊之争从来没有停止过。早在十九世纪，就有人试用干燥的动物卵巢来治疗绝经前后出现的一系列症状。 1942年结合雌激素（conjugated equine estrogen）上市，正式开始了HT的新纪元。1966年 Robert Wilson 在其著作“Feminine forever”中提出雌激素不足不仅引起绝经症状，而且会导致全身一系列退化性病变，故可以用补充雌激素的方法（Estrogen therapy，ET）预防和延缓衰老。 尽管这一理念并不全面，但当时在美国和欧洲引起很大反响，用雌激素补充疗法来处理绝经相关问题开始被越来越多的人所接受并在临床实践中见到了明确的疗效。随后，又有了戊酸雌二醇和微粉化17β雌二醇的相继上市，更加推动了雌激素补充疗法的广泛应用。然而，正当妇女们享受ET为她们带来的愉悦和生活质量改善的同时，却发现应用ET的妇女子宫内膜癌的风险增加了。性激素补充治疗遭遇了第一次“恐癌”危机。此次恐慌影响重大而深远，曾一度使ET的使用率下降了40%，甚至有人至今仍余悸未消。
针对这一问题，1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次关于雌激素补充治疗大会，正式强调了对有子宫的妇女补充雌激素的同时也应周期性地加用孕激素。几十年的临床观察的确证实了联合应用雌、孕激素不再增加子宫内膜癌的风险。为避免绝经后妇女周期使用雌、孕激素所致的周期性阴道出血，又开发了雌、孕激素连续联合应用方案并相继有相关的制剂上市。从此，人们对HT增加子宫内膜癌的恐惧有所平息，HT的使用又有所回升。随着HT广泛应用的同时，一些研究发现了HT对血脂以及神经细胞的有益作用，而对HT与乳腺癌的关系结论不肯定。于是，人们期望并尝试应用HRT预防绝经后妇女心血管疾病和老年性痴呆。这些发现恰恰迎合了现代女性让青春永驻的良好愿望，HT越发受到更多妇女的青睐。到上个世纪90年代，对HT利与弊的普遍评价是：
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利 |
弊 |
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缓解绝经期症状
治疗泌尿生殖道萎缩
防治绝经后骨质疏松
预防心血管疾病
预防老年性痴呆
降低结肠癌风险 |
乳腺癌？
血栓病 |
但这些结论大多来自临床前研究及观察性研究，且有时因方法学的限制，不同的研究所得的结果也不一致。近10年来，随着对循证医学的推广，在HT领域中也开展了一些较大样本的随机对照临床试验，以期获得更好的临床证据，对HT利与弊作出更科学客观的评价。其中，在全球影响最大的一项大型临床研究是美国国立卫生研究院支持的美国妇女健康研究 (Women’s Health Initiative, WHI)， 该研究的第一篇中期报告于2002年7月发表在JAMA杂志上。
WHI引发的思考
WHI是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照的临床试验，主要研究目的是评价在美国给绝经后妇女长期应用雌、孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。研究对象为50－79岁的绝经后妇女，平均年龄为63岁。对已做过子宫切除术的妇女随机给予单纯雌激素（ET）或安慰剂，对有子宫的妇女随机给予雌、孕激素连续联合治疗（HT）或安慰剂。原计划观察8年。当平均随访5.2年时发现，连续联合HT组与安慰剂组相比，心脏病事件发生的风险增加了29%，中风的风险增加了41%，浸润性乳腺癌的风险增加了26%；结肠癌和髋骨骨折的风险分别减少37%和34%。对上述几种风险的综合评价结果是HT弊多利少。为此，连续联合HT组的试验提前终止，并于2002年7月发表了中期总结报告。该总结报告的结论是：雌、孕激素连续联合治疗不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防； 应用HRT预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑其对乳腺和心血管的风险。于是，对子宫癌的恐惧平息了十多年后，WHI关于HT增加乳腺癌和心血管病风险的结论再次引起了人们对HT的怀疑和恐慌。
作为一项大样本的随机双盲对照试验，WHI的确提供了高级别的临床证据， 明确了绝经后妇女长期应用连续联合雌、孕激素补充治疗与乳腺癌、心血管病、栓塞、骨质疏松以及结肠癌等疾病的关系。但是正如多数专家所指出的：WHI只是众多研究中的一个。再好的研究也有其局限性，需要冷静分析。
1． WHI忽略了HRT的最明显受益。HRT的最明确受益是缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及 防治绝经后骨质疏松。WHI只评价了作者感兴趣的部分结果，并没有包括HRT能有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩症状的益处。所以，本项研究对HT的受益/风险比的评估是不全面的。
2． WHI研究中HT的应用没有遵照“处方药应严格掌握适应证”的原则。HT应该用来防治性激素低下的相关疾病，如缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松等。因此，HT的对象应是有性激素低下相关疾病的妇女，而不是所有老年妇女，更不是健康老年妇女。毫无疑问，用作HT的雌激素和孕激素也应当是有特定适应证和禁忌证的处方药，而不是人人都可以用来永葆青春的保健品。但是在WHI研究中80%以上是没有绝经症状的健康老年妇女，并不具备HT适应证。如同将抗菌素用于没有病菌感染的健康人，不但不能显示治疗感染的好处，相反可能会出现各种不良反应。对于药物适应证的不恰当定位，怎么能客观准确地评价其利弊关系呢？
3． WHI研究对象不代表常用HT的人群。此项试验入选的妇女平均年龄为63岁。而在世界大多数地区和国家HT多用于绝经早期妇女以缓解她们的更年期症状及早期预防绝经后骨质疏松症。WHI中的妇女明显偏老，她们绝大多数已不再有更年期症状。而且，年龄越大，心血管疾病和乳腺癌的风险也就越高，甚至有些老年妇女在进入研究时已经处于这些疾病的亚临床状态。
4． WHI的结论不应随意扩大范围。本项研究报告只分析了应用雌、孕激素连续联合方案组（每日倍美力0.625mg + MPA 2.5mg）这一特定的药物方案、特定的药物剂量与某些事件的发生情况。尚没有任何依据表明这样的结果可以推广到其它雌激素、其它孕激素、其它剂量、其它途径以及其它方案或其它人种。WHI的研究对象主要是美国白人妇女。不同种族，不同人群患各种疾病的危险可有大差异。最近WHI研究中单用雌激素组7年的观察的结果表明，雌激素组除了卒中的风险有所增加外，未发现乳腺癌和心血管事件的风险增加。更加说明上述中期报告的结论不是绝对的定论，不应随意扩大范围。
5．受临床试验的限制，在WHI研究中不能做到用药的个体化。事实上，在我们临床实践中，常常要针对每个妇女量体裁衣，选择最适合每个人的治疗决策，谁该用，谁不该用；谁能用，谁不宜用；谁适合用哪种药；谁适合用多大剂量；谁应该停用，谁应该继续；都应当具体情况进行具体分析，不能一概而论。对于HT，每个妇女的需求是不同的，对于疾病，每个人的易感性也是不同的。所以，其风险当然也就十分不同。宏观上的利弊关系并不一定适合每个人。
6．和某些风险相比，WHI研究中所阐明的HRT对各种事件的绝对风险是很低的。如吸烟与肺癌，饮酒与肝癌的风险是WHI研究中各种风险的几倍甚至十几倍。所以，引起注意是应当的，但恐慌是大可不必的。
基于最新的临床研究结果，对HT利与弊有了重新评价。当前的共识是：
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利 |
弊 |
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缓解绝经期症状
治疗泌尿生殖道萎缩
防治绝经后骨质疏松
降低结肠癌风险 |
乳腺癌
血栓病 |
风波过后的冷静思考，让我们认清了
WHI的研究结果不是否定了HT，而是对HT的更深入研究
不是要终止HT，而是阻止了滥用HT
不是对HT的恐慌和困惑，而是更成熟和更冷静了
坚持科学合理地应用HT，不是更危险了，而是更安全了
坚持科学合理应用HT，可使患者受益最大，风险最小。
参考文献
1.卫生部继续医学教育委员会：女性生殖内分泌性激素补充疗法中国协和医科大学出版社 北京 1999
2.徐苓： 科学全面地分析激素补充治疗的利与弊. 中华妇产科杂志 2002; 37(10):577-9
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4. Manson JE,Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease . N Eng J Med 2003; 349:523-34
5. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. J Am Med Assoc 2003;238:3243-53
6. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. Aprospective observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-41
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