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高血压药物治疗的现状和展望
阜外医院 刘国仗
课前问答
下列哪项是高血压和心血管死亡的独立危险因素？
A．心率增快 B．中心性肥胖 C．高尿酸血症
高血压综合征的病理生理基础是( )。
A．血脂异常 B．高心率 C．胰岛素抵抗
在高血压百年的认识过程中，高血压不再被认为是局限于心血管系统受累的疾病，而是多种心血管危险因素聚集、遗传的综合征，可称之为高血压综合征。改变对高血压传统认识，对于评价高血压治疗手段，重新评价降压药物和研发新药有重要意义。
一、降压治疗策略的改变
回顾以往众多临床试验，高血压治疗的益处主要来自血压降低本身。不同类型降压药为主的治疗方案在相对获益率(终末事件减少百分率)方面相互之间比较并无显著性差异，绝对获益率(预防并发症发生的例数)在不同临床试验中相差很大。绝对获益的大小主要取决于患者可能患心脑血管病的危险程度，以及平均降压幅度或血压控制水平。单纯降压并不能完全保护与逆转靶器官的损害，因此必须重视干预患者同时存在的可逆转的心血管危险因素。高血压综合征是代谢综合征的一种特殊形式。1988年Reaven提出“X综合征”的概念，指的是同时存在高血压、中心性肥胖、血脂异常及高血糖，此外也被称为“胰岛素抵抗综合征”等。近年来学者们称之为“代谢综合征”。
2002年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(NCEP-ATP Ⅲ)提出符合以下3个或3个以上条件者即为代谢综合征：中心性肥胖：男性腰围＞102cm，女性腰围＞88 cm；甘油三酯≥1.70 mmol／L(150mg/dl)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：男性HDL-C＜1.04mmol/L(40mg/dl)，女性HDL-C＜1.29 mmol/L(50mg/dl)；空腹血糖≥6.1 mmol／L(110mg/dl)；血压≥130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)。我国40岁以上人群代谢综合征患病率高达13.06%。许多研究提示心率与血压密切相关，高心率者有较高的血压水平，心率增快是高血压和心血管死亡的独立危险因素。心率每分钟增加10次，将增加20%的全病因死亡和14%的心血管死亡。由于心率是交感神经敏感的指标，可明显预示高血压、冠状动脉缺血情况，许多国家已把心率快作为预测男性猝死的主要危险因素。因此选择降压药的同时，应兼顾把心率也降到满意的水平。但对心率控制的理想水平目前尚无统一标准，一般认为高血压患者心率应控制在60次/min左右。高尿酸血症常与高血压相关，有促炎症与血栓作用，NHANES Ⅲ研究表明高尿酸血症是高血压患者发生心脑血管事件的独立危险因素，SHEP研究结果表明，尿酸在基线水平上升1mg/dl，12个月中发生心血管事件的危险增加72%。并有学者认为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)常合并肥胖、内皮功能障碍，交感神经兴奋，激活肾素-血管紧张素和内皮素系统，是高血压的重要危险因素，也应列为高血压综合征主要内容之一。高血压综合征的病理生理基础是胰岛素抵抗(IR)。IR是指一定量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。IR概念的提出使人们认识到对高血压患者应注意全面检测、防治各项危险因素，通过非药物及药物治疗增加胰岛素敏感性、逆转高胰岛素血症，并且避免因用药加重IR，如伴有高胰岛素血症的顽固性高血压可加用胰岛素增敏剂。高血压综合征的提出反映人们对高血压的认识达到了更高层次，高血压药物治疗模式也由仅局限于将血压控制于正常范围，转为更注重干预可逆转的心血管危险因素，使其危险性降至最低，这样才能减少心脑血管事件的发生。
二、降压药物治疗现状
1. 目标血压值：
治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管病死亡和病残的总危险。心血管病危险与血压之间的相关呈连续性，在正常血压范围并无最低阈，应将血压降到最大能耐受程度。HOT研究显示血压控制在138/83 mmHg以下心血管事件的发生率最低。高血压糖尿病伴或不伴肾病的患者血压控制的目标值在130/80mmHg或以下，对于蛋白尿＞1g的患者应将血压降到125/75mmHg以下。
2. 联合治疗：
联合治疗有助于干预各种主要血压维持机制，消除由于个体遗传差异而引起的对药物的不同反应，添加或补充药理作用，中和不同药物引起的不良反应，从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，降低单一药物剂量，将不良反应降至最小。联合治疗具有安全有效降压，减少不利效应，更好保护靶器官，提高依从性的优点。联合治疗另一个优势可以提高效益费用比。联合治疗的原则是：
(1)选择药代动力学和药效学上可以互补的药物；
(2)避免联合应用降压原理相近的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和β受体阻滞剂；
(3)联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护；
(4)减少及抵消不良反应；
(5)长效和长效药物联合应用；
(6)简化治疗方法，尽可能降低费用。
依据DASH原则[direct(自动调整)、adrenergic mechanism(肾上腺素机制)、salt(钠)、humors/hormones(神经激素)，包括血管紧张素Ⅱ、肾素、内皮素等]，WHO/ISH 1999年主张合理的药物联合方案如下：
(1)利尿剂和ACEI或ARB；
(2)利尿剂和β受体阻滞剂；
(3)β受体阻滞剂和双氢吡啶钙拮抗剂；
(4)钙拮抗剂和ACEI或ARB；
(5)β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。
3. 降压药物再评价：
利尿剂、β肾上腺素能受体阻断剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB和α-肾上腺素能受体阻断剂是1999年WHO/ISH建议使用的6种一线降压药物。基于近年来的一些临床试验研究结果，有必要对其进行再评价。
(1) 利尿剂：数十年未出现新的化合物，疗效好，价格低廉，降低发病率和死亡率程度与ACEI、钙拮抗剂(CCB)相同，仍被列为一线降压药。
(2) β受体阻滞剂：β受体阻滞剂降低心血管并发症和死亡率是通过降低血压和心率达到的，所以又称β受体阻滞剂为特殊心动过缓药物或窦房结抑制剂，为传统一线药物，开发难度大。少数β受体阻滞剂有促进内皮细胞释放一氧化氮，具有血管扩张作用，从药代动力学方面来看是有益的。
(3) α受体阻滞剂：WHO/ISH 2000年根据ALLHAT的结果将其降为二线降压药物。原认为与利尿剂相比，服α受体阻滞剂的患者心血管事件增多，尤其是心力衰竭，现在认为ALLHAT是优势设计，亚组分析显示，α受体阻滞剂预防治疗心力衰竭效果不如利尿剂组，故终止该组试验．但是其中乌拉地尔既是α受体阻滞剂，又是脑干5-HT1A受体激动剂，有强大扩血管作用，并且不引起心动过速，为其优点。
(4) CCB：STONE，Syst-China，Syst-EUR，HOT，INSIGHT，NORDILL，MIDAS，ELSA等试验均证明CCB是有效和安全的，CCB减少卒中的效果优于其他类，且兼有抗动脉粥样硬化的作用。但是在减少冠心病事件和心衰方面，CCB确实不如ACEI、利尿剂和β受体阻滞剂。
(5) ACEI：服ACEI的老人和糖尿病患者发生心肌梗死和心力衰竭少于服CCB者．PROGRESS研究证明培哚普利预防卒中再发有良好疗效。HOPE证明雷米普利可以预防心脑血管疾病事件。目前还没有足够的证据表明新型ACEI可以取代传统的卡托普利和依那普利。
(6) ARB：与ACEI相比，ARB具有以下优点：
① 可以从受体水平完全阻断各种途径生成的血管紧张素Ⅱ的作用，不发生血管紧张素Ⅱ、醛固酮逃逸；
② 仅作用于血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体，不影响AT2、AT3、AT4受体可能介导的有益作用；
③ 对激肽系统无影响，咳嗽不良反应与安慰剂相似；
④ 其中氯沙坦具有尿酸排泄作用。
LIFE试验证实，氯沙坦与阿替洛尔相比，卒中发生减少25%，逆转左室肥厚效果也较后者好。PRIME试验证明伊贝沙坦比氨氯地平更能减缓糖尿病肾病恶化和终末期肾病的进展。
三、高血压治疗展望
1. 临床研究：
在高血压治疗的临床实际中，大多数患者需要使用2种或以上降压药物才能将血压降至靶血压水平，目前多数临床试验均研究单药治疗对心血管事件的影响，而且部分试验中为使血压控制良好，患者实际上也服用了多种药物，所以结论存在一定的局限性。目前正在进行中的ONTARGET及ASCOT试验首次就联合治疗对心血管事件的影响进行了研究。ONTARGET试验将历时5年半，预计入选28400例患者。目的是比较在高危糖尿病患者中，单独使用替米沙坦和单独使用雷米普利以及两者联合应用时的益处。ASCOT试验入选19342名高危患者，分别给予传统抗高血压治疗——利尿剂+β受体阻滞剂或现代治疗——CCB+ACEI，比较二者对致死性冠心病和非致死性心肌梗死的影响。
2. 新药开发：
(1)以交感神经为目标——中枢咪唑啉受体激动剂：传统的中枢降压药可乐定、胍法辛、α甲基多巴都是通过刺激α2受体，导致交感神经传出活动下降而降压。α2受体除与降压有关外，尚有致嗜睡等不良反应。研究表明，α2受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而延髓腹外侧核主要是Ⅱ-咪唑啉受体，只参与降压，不引起嗜睡。第二代中枢降压药利美尼定(rilmenidine)、莫索尼定(moxonidine)通过兴奋中枢Ⅱ-咪唑啉受体减少中枢交感神经递质释放，发挥降压作用，而与中枢α2受体亲和力很小。
(2)以肾素-血管紧张素-醛固酮系统为目标：①肾素抑制剂：此类药物与ACEI相反，可以使血浆肾素活性下降，为血管扩张药但不引起反射性心动过速为其优点。②血管肽酶抑制剂：多种利钠肽，如心房利尿钠肽具有强大的利钠利尿及扩血管作用，且能抑制醛固酮释放。中性内肽酶加快心房利尿钠肽等灭活，其抑制剂影响心房利尿钠肽等降解，抑制缓激肽降解，促进缓激肽产生一氧化氮和前列环素。最近研制出的部分药物可同时抑制中枢内肽酶及血管紧张素转化酶，如omapatrilat、fasidotrilat和sampatrilat。但用药后血管神经性水肿高发，使其良性作用面临挑战。
3. 基因治疗：
高血压病属多基因隐性遗传病，基因治疗目前尚不可行，目的基因的寻找是主要问题。目前可行的是根据患者的基因型决定使用合适的降压药物。但这种方法必须在DNA实验得以简化，并广泛应用后才能成为现实。
思考题
对于一名高血压合并有高尿酸血症的病人，请阐述他可能的临床症状并写出合适的治疗方案。
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