循证检验医学和临床医学关系

名天 2012-10-31

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循证检验医学和临床医学关系

上海第二医科大学临床医学院检验系熊立凡

课前问答：
　　系统评价的方法步骤主要有？
　　主要步骤：

　　检验医学（laboratory medicine）是一门临床学科，它运用不断发展的自然科学和医学科学技术对患者血液、尿液和各种体液标本进行检验，并以发展检验技术、提高检验质量为重点，达到对患者疾病的诊断、病情观察和预后判断等目的。

一、现代检验诊断特点和面临的挑战
　　（一）现代检验诊断特点
　　主要有：①自动化和智能化。②高质量控制。③微量化标本、多参数分析。④流水线检测和床边检测并存。⑤基因检测前景可喜。
　　（二）现代检验诊断面临挑战
　　虽然现代检验诊断的技术正在长足发展，但也面临许多挑战。表现在：
　　 1．如何选择日益增多的检验诊断项目？
　　据统计，目前临床检验诊断的项目已超过1000多种，其数量还在继续增长，但能与疾病诊断直接相关、或具有独立检验诊断价值的指标并不多。这表明，许多检验项目的结果对疾病诊断的特异性并不强。另一方面，任何一种疾病都可出现多种检验项目的异常。究竟哪些检验项目是疾病诊断、鉴别诊断所必需呢？这是临床医学面临的一大挑战。
　　 2．如何选择有多种方法的检验诊断项目？
　　同一种检验项目，可有老方法或新方法；可有定性法或定量法；又可有生化法、免疫法等等。即使是同一类方法中，又可因生产厂商不一，使测定的结果也不尽相同。为此，如何进行检测方法的选择是一个难题。
　　 3．如何判断检验诊断新项目的应用价值？就疾病诊断而言，当出现新的检验诊断项目或新的检验方法时，一般均需与已公认的、视为“金标准”的方法进行比较，但如何正确判断新项目的临床应用价值，又是临床医学面临的一大矛盾。
　　 4．如何合理选择检验诊断项目，降低检验诊断的费用？
　　世界各国都面临医疗费用居高不下的难题，从政府部门到患者个体，都迫使医疗单位不得不考虑到医疗的“成本-效益”问题，这是检验诊断正面临的新挑战。

二、循证检验医学——新世纪检验诊断高质量发展的新天地
　　（一）循证医学定义和目的
　　 1．定义循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）指：在对患者作出新的医疗决策的过程中，必须审慎、明确和明智地运用当前所能获得的最佳证据。这一概念可描述为图1中的关系。

图1循证医学概念示意图

　　这里，“最佳证据”指不仅可以否定迄今已被视为临床诊断或辅助诊断的“金标准”，并且其本身也可被未来的更准确、更有效新证据所取代。
　　 2．目的主要是：①不断弄清疾病的病因和发病危险因素的证据，为临床诊断和预防提供最为可靠的依据。②提高疾病的早期诊断率，继而提高疾病的治愈率。③改善患者的预后，提高患者的生存质量。④提高临床医疗管理和决策水平。⑤精选临床检查和治疗方案，降低医、患双方的医疗费用，使患者得到最合理的临床医疗服务。⑥促进临床医学教学水平，培养业务精湛、医德高尚的临床医学人才。
　　现行传统医学是以经验医学为主，而 EBM则要求选用最新的、经过临床研究机构科学评价过的、更为准确的新证据，而不采用尚未经过严格评价的、目前仍处于基础医学研究阶段的所谓“新证据”。
　　（二）循证医学缘起和组织机构
　　 1．循证医学缘起临床医学是一门实用性非常强的科学，需要不断的更新，就医生本身而言，需要终身接受继续教育。每年全世界发表的医学文献数量高达2 000 000份，在联机医学文献分析和检索系统（Medline）上注册的出版物达200 000份，生物医学杂志达25 000。处于繁忙医疗中的医务人员，实际上无法检索和阅读如此多的文献，因而，促成了以临床流行病学家为主要创始人发起的循证医学及其机构。
　　著名英国流行病学家、内科医生Archie Cochrane 1972年就指出：“由于资源终将有限，因此应该使用已被证明的、有明显效果的医疗保健措施”；还强调“应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其它任何证据更为可靠”。
　　 80年代初，以国际著名临床流行病学家Sackett DL为首，开始对年轻医生进行循证医学的培训。由美国内科医师学院（American College of Physicians）组织的杂志俱乐部，促进了循证医学的发展。1991年起，该组织对在国际上30多种重要医学杂志上发表的论著，进行系统的分析和评价，以摘要加专家评述的形式在内科学年鉴（Annals of Intern Medicine）上发表。
　　 2．循证医学组织机构1992年，加拿大麦克玛斯特（McMaster）大学 David Sackeet教授等，正式提出循证医学概念，同年在英国牛津成立了以已故Archie Cochrane博士姓氏命名的英国Cochrane中心。
　　 1993年，英国牛津正式成了国际Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)。
　　 1995年，Sackett在英国牛津大学创建了英国循证医学中心，出版由英国医学杂志[BMJ]和美国内科医师学院联合主办的循证医学专著和循证医学杂志，全面推荐经过严格评价的当前最佳临床研究的证据。
　　 1996年，中国成立了循证医学中心。2001年，出版了中国循证医学杂志。
　　 3．循证检验医学循证医学同样也给检验医学带来了发展机遇。循证检验医学（evidence-based laboratory medicine，EBLM）要求检验医师不仅向临床医师解释检验项目的意义，而且要帮助他们选择正确的检验项目，合理地利用实验室资源。这是因为有时候临床医师并不一定熟悉这些新的诊断指标，相反，过多的检查会提供一些不必要的信息和消耗不必要的费用，从而干扰诊断、治疗和医疗经济的合理分配。检验医师还必须使用综合分析方法对诊断指标进行评价。
　　（三）循证医学证据主要来源
　　目前有：
　　 1．数据库如Cochrane图书馆：包括①系统综述资料库（Cochrane Database of Systematic reviews，CDSR）。②疗效评价文摘数据库（DARE）③临床对照试验注册数据库（CCTR）。④系统评价方法学资料库（CRMD）⑤提供最新EBM的CD-ROM：如由英国医学杂志（BMJ）出版集团提供的最佳证据CD-ROM。
　　 2．杂志
　　（1）EBM杂志（Evidence Based Medicine）：英国医学杂志（BMJ）出版集团与美国内科医师学会（ACP）主办，双月刊。内容也包括循证检验医学》
　　（2）美国内科医师学会杂志俱乐部（ACP Jonrnal Club），双月刊。
　　（3）Bandolier：由英国国立卫生部（National Health Service，NHS）主办，单月刊。
　　（4）循证护理杂志（Evidence Based Nursing）：由英国皇家护理学院和BMJ主办，季刊。
　　（5）循证卫生保健杂志（Evidence Based Health Care）：英国出版，季刊。
　　（6）中国循证医学杂志（Chinese Journal of Evidence-based Medcine）：四川华西医科大学出版，季刊。
　　 3．指南
　　（1）国立指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）：由美国卫生健康研究与质量机构、美国医学会和美国卫生健康计划协会联合主办。
　　（2）指南（Guidelines）：英国牛津医学科学研究院主办。
　　 4．书籍出版物：如
　　（1）Sackett DL，Richardson WS，RosenbergW，et al .Evidence – based medicine: how to practice and teach EBM.。London: Churchill- Livingstone.2001
　　（2）李强.循征医学.临床证据的产生、评价与利用.北京：科学出版社.2001年
　　（3）王吉耀.循征医学与临床实践.北京：科学出版社.2000年
　　（5）王家良.循征医学.北京：人民卫生出版社.2001年
　　 5．国际互联网网站见表1。

表1循证医学部分互联网站

循证医学信息源

网址

中国循证医学/中国循证医学杂志

Medline

Bandolier

Centre for Evidence-Based Medicine

Evidence-Based Medicine

Evidence-Based Mental Health

Cochrane.

British Medical Journal

Evidence

chinacochrane.org

www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed

www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier

cebm.jr2.ox.ac.uk

ebm.bmjjournals.com

www.ebmentalhealth.com

cochrane. umin. ac. Jp

www.bmj.com./bmj.

www.evidence.org.

　　 (四)EBM证据主要形式
　　针对临床医学提出的问题，EBM主要采用系统性综述（systematic review）方法，对来自经随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的证据或随机对照试验的荟萃分析（meta- analysis）进行综合评价。
　　 1、系统性综述指针对某一具体的临床问题，全面、系统地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究资料，采用临床流行病学严格评价文献的原则，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量（荟萃分析）的综合，得出可靠的结论。
　　 2、荟萃分析指汇总已发表的和未发表的研究结果，并用正规的统计学方法评价全部已获得的文献合并效应的分析过程.
　　（五）循证检验医学
　　 1.概念：循证检验医学（evidence- based laboratory medicine，EBLM）就是按照循证医学“以当前最佳证据为基础”的原则，用临床流行病学的方法学规范检验医学的研究、设计和文献评价，其任务是向临床医师提供反映患者真实情况的检验证据。
　　 2.方法：EBLM的应用方法和实施步骤与EBM的基本一致。一些专家认为，目前应用的实验室检查项目，在临床应用前并未给予充分的评价。Jaeshke等认为，判断一项诊断试验是否有用的最终标准是：试验是否增加了有用的诊断信息Burke认为,如果一项试验主要用于筛检，其敏感性一定要高，但易出现假阳性。任何新的检验只有在充分评价其可靠性、准确性后才能用于临床实践。而现实是，由于制造商的热情提供试剂、临床医师和检验人员的欣然接受，许多新检验项目在未被评价充分之前，就已被积极的推向了临床应用。
　　 3. 条件①具有检验医学理论基础和专业技能。②具有一定的临床流行病学基础知识。③具有现代化信息收集的手段。
　　 4.任务和目的
　　 (1)制订和规范检验医学的各种类型研究、设计原则。
　　 (2)制订检验医学文献的评价原则。主要包括：①诊断试验技术质量评价：对试验方法的敏感性、特异性等方面进行评价。②诊断试验准确性评价：对目标疾病的敏感性、特异性、似然比(1ikelihood ratio，LR)、机会比(odds ratio，QR)等进行评价。
　　 (3)为临床医师提供真实可靠的诊断证据。
　　 (4)为临床医师提供最有利于患者的诊断试验的诊断效能、成本-效果分析等的信息。

三、EBM（或EBLM）正确的统计学方法
　　 Grecnhalgh在1997年BMJ中连续载文详细阐述了这一重要课题。其要点如下：
　　（一）如何阅读医学论文？
　　 1．判断一篇论文是否值得阅读
　　 2．作者采用何种研究方法？
　　 3、是否与“金标准”进行过对照？
　　新的试验必须与金标准试验对照，以得到证实。如尿糖试验（筛选试验）与标准糖耐量试验（金标准）是否相匹配，表1是以2×2联列表表示诊断或筛选试验的证实研究。
　　 4、是否反映了诊断试验的一些特征值（表3）

表3诊断试验评价指标及其公式

　　因为诊断试验存在假阳性和假阴性，因此，很少有100%的准确性。一项试验如能测出多数患者，即为高敏感性试验，如能排除多数非患病者，即为高特异性。
　　 5．是否根据检测不同结果采用了不同的统计方法？
　　（二）如何选择诊断试验的参考值临界点
　　在诊断试验评价方面，常遇到敏感性（S）与特异性（Sp）之间的取舍问题。表达敏感性与特异性的方法可制备一条受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。ROC曲线有助于确定最佳临界点的值，此即距左上角最近的一点，为接近ROC曲线的“肩部”。

四、循证检验医学举例
　　（一）缺铁性贫血的4种常用铁参数进行比较
　　运铁蛋白饱和度(TS)，血清铁蛋白(SF)，红细胞碱性铁蛋白(EF)及血液锌原卟啉(ZPP)。患者128例，非缺铁组78例。以骨髓涂片铁染色检查作为诊断缺铁的金标准。
　　将每项铁参数各取7个临界值，分别计算在各临界值的敏感度和特异度，制成4条ROC曲线，可见，最靠近左上角者为SF的ROC曲线。通过上述ROC曲线，确定了各参数的最佳临界点，然后，计算各参数在最佳临界点的敏感度、特异度、准确度和阳性似然比(表4)。ROC曲线和所列表的数据均说明了血清铁蛋白对于诊断缺铁性贫血的价值优于其他3项参数。文献对多个研究的2579例样本资料进行综合分析，当临界值定为65 nunol／L时，血清铁蛋白对缺铁性贫血的敏感度为90％，特异度为85％，似然比为6，也认为血清铁蛋白诊断缺铁性贫血具有敏感度和特异度高、准确度好是最好的证据。

表4贫血参数的敏感性（S）、特异性（Sp）、准确性（A）和阳性似然比（LR）

　　（二）心肌标志物的临床应用
　　差不多30年时间内，临床实验室通过检测肌酸磷酸激酶（CK-MB）作为金标准，用于诊断心肌梗死，但大量的文献报告测定心肌蛋白troponins，不仅对诊断急性心肌梗死（AMI）有用，而且可能预测即将发生心肌梗死。因此，到1998年，美国临床生化学会专家委员会制定了一个实验室检查标准，建议对冠心疾病应用新的心肌标志物Troponins（cTnT，cTnI）替代心肌酶作为诊断AMI新的金标准。此建议通过互联网发往世界各地。最近，美国心脏学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）和欧洲心脏学会（European Society ofCardiology，ESC）特别推荐检测血清或血浆心肌梗死标志物Troponins（cTnT，cTnI）浓度。
　　（三）出血时间（BT）的重新评价
　　长期以来，认为BT是诊断与血小板相关的出血异常的指标，可检测各种出血性疾病治疗的有效性，还能作为异常出血的预测指标。在1990年，美国的Rodgers和Levin对历经了80～90年的BT测定的临床价值作了荟萃分析。作者查阅862篇文献（包括使用Medline系统），用诊断性能的ROC曲线进行分析。结论是：
　　 (1)BT测定方法的标准化并不能提高BT的临床使用价值。
　　 (2)尚无证据支持血小板计数和BT之间的联系能对个别患者作出有用的预测。
　　 (3)BT不能作为体内血小板功能的特异性试验。
　　 (4)尚无证据支持BT是预测出血危险性指标：标准化的皮肤切口并不能反映肌体其他部位的出血危险性。BT测定值水平与BT试验异常的具体疾病原因有关。BT异常并不比出血的其他指标（病史、患者症状和体征或其他试验指标）更有预测的意义。
　　 (5)尚无证据支持BT为评价疗效有用指标。
　　此外，由Simon等和Barber等分别所作的两项研究表明，BT试验不能预测外科大手术（心脏旁路术等）患者术后异常出血。
　　国内关于BT试验的意见为：①中华医学会血液学分会血栓与止血学组和中华医学会检验分会临床检验学会议一致认为：临床上不必要求所有患者常规检测BT，但遇疑有vWD、血小板功能异常、低（无）纤维蛋白原血症、血小板减少症、肝素、阿司匹林、尿激酶等临床应用时，需作BT测定。②第七届全国血栓与止血学术会议建议不再用BT作为术前常规试验。
　　（四）D-二聚体试验阴性可排除静脉血栓症
　　 Bates SM等用盲法试验对加拿大安大略省4个大学医学治疗中心的595例（女性60%）疑为静脉血栓症（venous thromboembolism，VTE）的患者（317例疑为深静脉血栓形成<DVT>，278例疑为肺栓塞<PE>）进行胶乳法D-二聚体的检测。按照临床检查将患者分成静脉血栓症形成概率低、中、高三组，对当时未有客观证据的患者再随访3个月，随访期间出现症状的患者再做客观性检查，以便作出肯定或排除诊断。结果：VTE的流行率为19%，疑为DVT和PE的患者中，发病的分别为21%和17%。DD阳性的似然比（+LR）较低（1.3～2.2），表明DD试验不能裁定静脉血栓症。而阴性似然比（-LR）为0.0～0.25，则有助于排除静脉血栓症，特别对低度和中度试验前概率（pre-test probability，PP）的患者很有用（表5）。
　　评价：目前临床诊断VTE仍面临一定的困难，包括：低估可能发生的致命性血栓形成、给不存在静脉血栓症患者用抗凝剂和做一系列费用昂贵的试验等，临床的目标是要使用快速、可行和低廉的可靠性试验以排除VTE。本研究提供了单一的DD试验可排除可疑静脉血栓症的患者的循证检验医学证据，具有较高的应用价值。

表5 595例疑为不同程度试验前概率的静脉血栓症患者DD测定结果特征

　　（五）巴氏法和湿片法检查女性阴道滴虫的特异性和敏感性问题
　　 Wiese W等综述了1970～1998年相关的Medline及参考文献：研究者用滴虫培养作为诊断标准，并将研究方法的质量分为3个水平：水平I（满足2个标准），水平II（满足1个标准），水平III（无标准可满足）。
　　结果：有30份研究（有31份对照，9501名妇女）符合选择标准（水平I，12份；水平II，15份，水平III，4份）。有7份巴氏涂片法研究（2958名妇女），滴虫总流行率为18%（6%～73%）。30份为湿片研究，总流行率为19%（6%～73%）。
　　结论：巴氏法和湿片法检测阴道滴虫敏感性低，但特异性高（表6）。

表6巴氏法和湿片法检测阴道滴虫病的诊断特性

　　 Diane Harper评论：阴道滴虫病在美国为仅次于人疱疹病毒（HPV）感染、为最常见的性传播疾病。阴道滴虫和细菌性阴道炎与早熟膜破裂、外科手术后盆腔感染以及潜在的不育等关联。本研究对巴氏法和湿片法检查滴虫的效果作了严格而准确的分析，有助于临床医师决定何时对患者进行检查和进行治疗。
　　（六）白蛋白尿与心血管疾病发生率
　　 Gerstein H等对由欧洲、北美和南美洲共同参与的一项队列研究：研究心血管高危患者（包括伴有糖尿病或不伴有糖尿病）出现白蛋白尿与心血管发病的关系。研究对象9043例，平均随访4.5年，平均年龄55岁，有心血管病史（冠心病、脑卒中或周围血管性疾病）或有糖尿病（DW）史加上其他一种心血管危险因素（总胆固醇> 5.2 mmol/L、高密度脂蛋白-胆固醇0.9 mmol/L、高血压、微量白蛋白尿或吸烟者）。研究对象中排除已用尿液干化学法检测蛋白尿阳性或已确立糖尿病性肾病、其他肾病、高钙血症、充血性心功能衰竭、低射血分数以及对维生素E或对血管转换酶抑制物有高度敏感的患者。结果：尿中出现微量白蛋白见于33%的DW患者、15%的非糖尿病患者，以及心血管发病率、死亡率和慢性心衰住院危险性增加。其危险性随白蛋白/肌酐比率（截断值2mg/mmol）而增加。结论：有心血管危险的患者，无论有或无糖尿病，出现白蛋白尿均会增加心血管发病的危险性（表8）。

表8白蛋白尿与心血管疾病发生的相对危险性

　　 Donald A评论：从一个大规模、国际性、多中心的心血管疾病预防性（用ramipril而非维生素E）研究中发现，如出现白蛋白尿则表明发生心肌梗死、脑卒中、其他心血管死亡、慢性心衰和其他病因的死亡率均增加。白蛋白尿增加见于有或无糖尿病、以及接受降压药（ramipril）或接受安慰剂的患者。甚至在那些微量白蛋白尿还处于阈值之下的初发糖尿病肾病的糖尿病患者，心血管疾病的危险性也增高。作者指出，许多心血管危险因素与微量白蛋白尿有关，包括吸烟、异常脂血症、高血压、高同型半胱氨酸血症、饮食性蛋白质、急性时相反应标志物。虽然作者已经将许多因素进行了调整，但对白蛋白尿指示的独立的心血管危险性的研究尚需进一步阐明。必须明确：白蛋白尿的增加是否是心血管疾病的危险因素，或只是发生早期动脉粥样硬化时，广泛性内皮细胞性疾病的一个特征。研究应注意减少已被证明是引起心血管发病的那些明确的危险因素，以排除对进一步研究的干扰
　　（七）诊断急性心肌梗死的准确性有赖于发病后心肌肌钙蛋白检测的时间
　　 Ebell MH等检索MEDLINE多语种有关文献。心肌肌钙蛋白troponin T和I检测指标的诊断敏感性和特异性以AMI发病的某一时刻为依据，研究质量分为：水平 I（连续性患者），水平 II（其他患者）。结果：有19份研究符合标准。11份水平 I（3736名患者）中，7份为troponin T增高，4份为troponin I增高；在8份水平 II (1998患者)中, 6 份为troponin T增高，1份为troponin I增高, 1 份两者均增高。两者指标的敏感性随发病症状时间的发展而增高，而特异性保持不变或略为减低。troponin T敏感性在发病后8h及以后最高，而troponin I 敏感性在发病后6h及以后最高。发病后8h的Troponin T为0.2 ng/mL时则排除AMI最佳。结论：troponin T和 troponin I检测AMI依赖于发病后的检测时间；症状发作后6h 内不敏感，在8h 及以后检测阴性可排除AMI（表9）。
　　 Milch C（2002年）评价：血清troponin T 和I试验常用于诊断AMI. 但诊断的性能变化很大,依赖于检测指标异常的截断值和患者发病后检测的时间。 Ebell 等的综述研究了AMI各种患者和疑为AMI而急诊的患者，阐明了用troponin T 和I 诊断的困难性。诊断特性的价值为来自几份研究的“最适”值，而非来自严格的统计学方法。唯一可从此综述中得到的结论是：发病6h后抽血阳性的troponin T可有助于确定AMI，而发病8h后抽血阴性的troponin可有效排除AMI。此综述未提及这些试验诊断不稳定心绞痛的困难性。试验还受检测指标troponin T和I截断值变化的影响，截断值低(0.1 ng/mL)敏感性增高，但特异性降低。
　　循证检验医学研究的对象是患者，其本身的发展，应当遵循一般科学的规律。循证检验医学既是评判检验诊断有效性重要标尺之一，又是以实证的方法通过科学归纳和统计达到一般。统计的范围和数量愈多，排除偶然性因素愈多，则认识真理性愈大[22]。任何临床经验只是科学的起点，而不是完全意义上的科学，有时还可能把人们引向错误。循证检验医学将各种临床检测经验上升到科学的高度，以解决现代检验诊断所面临的各种困惑和挑战，选择最佳最有效的检验诊断项目，为患者提供当时条件下最合理的服务。