慢性阻塞性肺疾病治疗的新认识

慢性阻塞性肺疾病治疗的新认识（转自山东医药）

慢性阻塞性肺疾病治疗的新认识 陈文彬 概述 　　COPD是由于慢性支气管炎或肺气肿导致气流阻塞为特征的一类疾病。该气流阻塞一般呈进行性发展，可伴有气道高反应性，并可有部分可逆性。慢性支气管炎是具有慢性咳嗽、咳痰为特征的一种疾病，咳嗽、咳痰每年至少3个月，并连续2年以上，且能除外其它已知病因的慢性咳嗽者。肺气肿是指远端终末细支气管气囊腔永久性异常扩大，并伴管壁破坏而无明显纤维化。支气管哮喘的气流阻塞具有可逆性，目前认为是一种复杂的细胞因子与炎症介质参与的非特异性气道炎症性疾病，不属于COPD。但某些哮喘患者在疾病进展过程中亦可发展为不可逆性气流阻塞。当哮喘与慢性支气管炎和肺气肿重叠存在时，亦可视为COPD。 1　COPD急性加重期治疗的新观点 1.1　抗胆碱能药物在治疗COPD中的地位　①抗胆碱能药物扩张支气管的机制：近年来研究表明，M受体至少具有5种亚型，其中3种亚型与呼吸系统密切相关。M1亚型分布于副交感神经的神经节内，M2亚型受体作为自身受体分布于胆碱能神经末梢突触前膜上，对胆碱能神经递质乙酰胆碱的释放起“负反馈”调节作用。M3亚型受体则广泛分布于气道平滑肌、粘膜下腺体处。现代神经受体学说认为支气管粘膜上皮细胞和粘膜下存在着与迷走神经直接联系的感受器，各种理化刺激可通过兴奋感受器，使迷走神经兴奋，从而分泌乙酰胆碱，作用于气道平滑肌细胞表面的M3受体，活化鸟苷酸环化酶（GC），使三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），导致肥大细胞释放各种炎症介质，引起支气管收缩。抗胆碱能药物通过阻断气道平滑肌上的M3受体，抑制细胞内cGMP的合成，降低迷走神经张力，使支气管舒张和气道分泌物减少。②常用的抗胆碱能药物：阿托品为传统的抗胆碱能药物，因其对M受体的作用缺乏选择性，虽可阻断支气管平滑肌上的M3受体而舒张支气管，但对具有反馈调节作用的M2受体亦同时被阻断，故不但可削弱其对支气管的舒张效应，而且还偶可出现反常地反射性支气管收缩，目前已不用于治疗COPD。溴化异丙托品为水溶性季胺类化合物，对支气管平滑肌M3受体有较高的选择性，很少通过生物膜，不易被吸收，全身性及心血管的副作用极少，局部应用十分安全，长期用药能长期保持其敏感性，患者对该类药物无减敏或耐药现象。虽其起效时间较之β2受体激动剂稍慢，但其具有作用持续时间长，剂量小，副作用少，平喘效果强等优点，达到最佳的支气管舒张效应和改善FEV1效能。因此，目前该药已成为治疗COPD的主要药物之一。新近问世的新型抗胆碱能药物tiotropium　bromide，具有M3和M1受体的高度选择性，与人肺中M1和M3受体结合后解离缓慢，能长效抑制胆碱能神经兴奋引起的支气管收缩，延长对COPD患者的支气管舒张作用；和每日用药一次等优点，为一种治疗COPD患者十分有前途的药物。研究表明，抗胆碱能药物与β2受体激动剂联用具有相加作用，表现在起效时间更快，舒张支气管作用时间更强及作用时间更持久，且使用方便，避免了多种药物吸入引起自发性支气管收缩的潜在可能性，临床应用证明两药联合局部应用无明显毒副作用，具有高度的安全性。因此，目前多主张应用溴化异丙托品和沙丁胺醇联合应用，现有的两药混合的制剂可必特气雾剂，则为目前临床上最为常用的药物。 1.2　茶碱类药物治疗COPD的新概念　①茶碱的药理作用：茶碱作为支气管扩张剂应用于临床已有50多年的历史，至今许多国家和地区仍将茶碱作为第一线治疗COPD的药物。茶碱的药理作用极为广泛，除具有舒张支气管平滑肌外，尚有兴奋呼吸中枢，增强膈肌收缩力，强心利尿，降低肺动脉压及减少肺血管渗出的作用。此外，茶碱尚有抗气道炎症，免疫调节和支气管保护作用。表现在茶碱可抑制炎症细胞，包括T淋巴细胞、嗜酸性细胞，肥大细胞和巨噬细胞等的活化，抑制T细胞（CD4和CD8）自外周血循环向气道内转移，干扰肿瘤坏死因子（TNF-α）的活性，抑制由TNF-α诱发的气道高反应性，以及诱发人外周血B细胞的程序性凋亡。②茶碱舒张支气管平滑肌的机制：a.抑制磷酸二酯酶（PDE）：传统认为茶碱通过抑制PDE，减少细胞内cAMP分解，从而增高细胞内cAMP浓度，使气道平滑肌松弛。但该作用需要其血浆浓度≥10mg／L始表现出来，且常规剂量的氨茶碱最多只能使组织内20％的PDE活性受到抑制：b.刺激内源性儿茶酚胺的释放：应用茶碱后血中肾上腺素，去甲肾上腺素、心率、血压、血糖、游离脂肪酸、胰岛素均呈剂量依赖性增高；c.拮抗腺苷作用：近年来发现低浓度茶碱能封闭腺苷受体，为腺苷酸的拮抗剂；d.对Ca2＋的调节：茶碱抑制细胞内Ca2＋的释放和Ca2＋在平滑肌细胞内的重新分配，可能与气道平滑肌的舒张有关；e.茶碱还能抑制前列腺素和抑制肥大细胞释放介质，以及增强β受体激动剂活性等作用。③茶碱的缓释与控释制剂：茶碱缓释剂如舒弗美和控释制剂如葆乐辉，因其具有血药浓度能平稳地维持在10～20μg／ml范围内，既可避免一般茶碱制剂应用后高峰浓度所引起的毒副反应，又可克服其谷浓度时疗效下降的缺点：生物利用度高达100％，一次服药疗效长达12h，特别适用于夜间气道收缩、呼吸困难的患者。该类制剂具有每天仅需服药1～2次，对胃肠粘膜刺激小，患者易于接受等优点。因此，临床上有逐渐取代一般短效茶碱制剂的趋势。 2　COPD稳定期的处理 2.1　长程氧疗　业已证明，COPD稳定期施行长期家庭氧疗（LTOT）可提高患者的生存率，改善呼吸困难和呼吸功，增加运动量，改善血流动力学，降低肺动脉压和改善神经精神状态，并能提高睡眠质量。当呼吸衰竭稳定3～4周，PaO2≤7.3kPa（55mmHg），不管有无高碳酸血症存在，均可进行LTOT。有认为PaO27.3～7.9kPa（55～59mmHg），并发肺动脉高压、肺心病、红细胞增多症或严重夜间低氧血症者，亦可作为LTOT的适应症。LTOT通常是经鼻导管吸氧，流量为1.5～2.5L／min，可使PaO2升达8.0kPa（60mmHg）以上。每日吸氧不少于15h。 2.2　康复治疗　包括呼吸生理治疗，肌肉训练，营养支持，精神治疗，教育，辅助通气和家庭护理等。对进行性气流阻塞，严重呼吸困难而很少活动的COPD患者可改善活动能力，提高生活质量。呼吸生理治疗：鼓励患者咳嗽和用力呼气以促进分泌物清除，进行缩唇呼气改变浅速呼吸为深慢的呼吸等；肌肉训练包括全身性运动与呼吸肌锻炼，如步行、登楼、踏车、腹式呼吸等；营养支持则要求达到理想的体重，同时避免高碳水化合物饮食和过高热卡摄入，以免产生过多的CO2；必要时给予药物治疗予以协助。实践证明，提早戒烟可减缓肺功能的进行性减退和致残的严重程度。 陈文彬　（华西医科大学附属第一医院610041）