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摘要：我国高血压患者已高达1.6亿。高血压的严重后果是心脑血管血栓性事件（心绞痛、心肌梗死、脑梗死等）发生率的显著增高。大量的证据显示，每天100mg阿司匹林可以有效预防血栓性事件，使心肌梗死的发生率下降1/3，脑梗死发生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，国内外指南均明确规定有适应证的高血压患者需终身服用阿司匹林。本文就长期应用阿司匹林应注意的问题做一综述。 Attention on the problem of long time using asipirin in patients with hypertension Ding Rongjing, Hu Dayi.Cardiology department of Dalian university zhongsan hospital, Heart center of Peiking university People’s hospital.Beijing 100044,China
Abstract: There are 1.6 billions patients with hypertension in our country. The worst damage of hypertension were higher incidence of cero-cardiovascular thrombolic disease( angina, myocardial infarction, stroke). Lots of evidences show that daily regiman of 100mg asipirin can efficiently prevent thrombolysis, reduced the incidence of myocardial infarction 1/3, stroke 1/4, and cardiovascular mortality 1/6. National and international guidelines all recommended that patients with hypertension and indication to asipirin should take asipirin life long. This article summarize the problem of long time using asipirin in patients with hypertension.
Key words: hypertension, asipirin, problem
随着人们生活方式、饮食习惯的改变，以及人口老龄化，高血压已成为人类发病率最高的疾病之一。统计资料显示，仅我国高血压患者已高达1.6亿。高血压的严重后果是心脑血管血栓性事件（心绞痛、心肌梗死、脑梗死等）发生率的显著增高，我国一组“十五”公关资料显示，收缩压在140-159mmHg、160-179mmHg和≥180mmHg的高血压患者，冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍，因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。大量的证据显示，每天100mg阿司匹林可以有效预防血栓性事件，使心肌梗死的发生率下降1/3，脑梗死发生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，因此阿司匹林是高血压患者的基本治疗药物之一。
一、高血压患者应用阿司匹林获益的临床试验证据
目前有2项1级预防研究显示阿司匹林使高血压人群获益：1998年的高血压最佳治疗研究（HOT研究）观察阿司匹林在18790例高血压人群的疗效，结果显示对血压控制良好（目标舒张压小于90mmHg）的高血压患者，阿司匹林可使心血管事件降低15%，心肌梗死发生率降低36%，同时阿司匹林未导致致命性出血或颅内出血增加，其主要副作用表现为轻度消化道出血。2005年女性健康研究共纳入近4万名美国女性医务工作者，随机分为阿司匹林组和对照组观察十年，结果显示：阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%，其中高血压人群获益更加显著，脑梗死发生率下降达27%。
二、阿斯匹林治疗的适宜人群
2006年AHA/ASA动脉粥样硬化事件一级预防指南建议：阿司匹林应长期用于10年心血管事件风险≥6%-10%的人群，以防止首次心脑血管事件的发生（I级推荐，A级证据）。根据试验荟萃和指南，结合心血管疾病风险评估量表，如果没有禁忌症，下列三类高血压患者应该考虑使用阿司匹林：1、50岁以上单纯高血压人群，血压控制良好，无禁忌；2、50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，无禁忌症；3、有血栓性疾病（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病）的高血压患者，无禁忌症，血压控制良好。危险因素包括：吸烟、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、冠心病家族史等。因为阿司匹林的作用是血小板血栓素A2生成，血小板的平均寿命为10天，因此停用阿司匹林一段时间后对血小板的抑制作用就会消失，而高血压患者预防心脑血管事件是一个终身过程，因此只要没有禁忌症，阿司匹林应该终身服用。美国心脏协会高血压指南推荐阿司匹林无限期(indefinite)使用；欧洲高血压指南推荐阿司匹林终身（life long）使用。
三、长期应用阿司匹林治疗应注意的问题
阿司匹林长期服用会出现各种问题，临床医生或者对这些副作用过分担心，或者不了解而盲目加量，造成阿司匹林应用不足及风险增加，所以，将长期应用阿司匹林可能出现的问题综述如下。
1、 出血风险：一般治疗剂量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延长出血时间，长期大剂量应用（5g/日），可以抑制凝血酶原形成而致出血。应用阿司匹林出血主要表现在胃肠道非致命性出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出现1例消化道出血），颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，如2万人参加的HOT研究以及4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，只有更大规模的荟萃分析可以证实其中的差别。
为了降低出血风险，高血压患者服用阿司匹林前的血压控制非常重要。Meade等观察了5499例患者，阿司匹林获益主要来自血压控制良好者（收缩压<145mmHg），血压>145mmHg者获益与风险基本抵消。HOT研究显示阿司匹林使高血压患者获益，其受试者绝大部分血压控制良好（舒张压<90mmHg）。因此2005年阿司匹林应用中国专家共识规定高血压患者，血压控制稳定（<150/90mmHg）后使用阿司匹林。为了减少出血风险，高血压患者如果合并有胃溃疡、严重肝病、出血性疾病时需慎用阿司匹林，另外由于布洛芬等药物能减弱阿司匹林的作用，尽量避免二者合用，或者在服用布洛芬前服用阿司匹林。
2、高血压人群应用阿司匹林的合理剂量：抗栓协作组（ATC）荟萃分析证实每天100毫克（75-150mg）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。每天低于75mg是否有效不能确定，而剂量高于325mg/天副作用增加，疗效反而降低。因此目前医学界达成一致，“小剂量“阿司匹林指每天75-325毫克，而长期使用的最佳剂量为每天75-150毫克。
3、阿司匹林服用频率：阿司匹林的作用是通过抑制血小板环氧化酶，抑制血栓素A2的生成，这种抑制作用可以维持血小板终身（约10天左右）。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可以发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10血小板是新生成具有功能的，因此每天一次服药只需要把新生成的有功能的血小板抑制住，就能维持90%以上的血小板不发挥作用，因此，阿司匹林只需要一天服用一次就够了。
4、 阿司匹林服用时间：心脑血管事件高发时段为6-12点，肠溶阿司匹林服用后需3-4小时才能达到血药高峰，如果每天上午服用阿司匹林，则不能起到最佳的保护作用。而18-24点是人体新血小板生成的主要时间段，因此部分学者提出睡前服用阿司匹林最佳。Hermida等研究显示对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，说明阿司匹林服用具有生物时效性【1，2】，其降压机理考虑为阿司匹林是有力的抗氧化物，可减少血管产生氧化物，增加NO释放，阻止血管紧张素II引起的血管收缩作用。考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶，因此最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。
5、 如何选择阿司匹林：非肠溶片（如普通阿司匹林或者泡腾片）在胃内即溶解，对胃粘膜有刺激作用，只适用于急性期首剂服用，或者作为解热镇痛药物短期使用。肠溶剂型由于不在胃内酸性环境溶解，因此可以降低约60%的胃肠道副作用，是长期服用的最佳选择。此外肠溶片的质量也很重要，质优的在胃内完全不溶解，质差的即使符合质量标准，在胃内仍然会有少量溶解（我国药典规定在模拟胃酸环境下2小时溶出率小于10%即符合长荣标准，因此部分肠溶阿司匹林在胃内的溶解度仍然可能高达近10%，大大增加了消化道副作用），这也是临床医生考虑的问题。
6、停用阿司匹林问题：近来发现，长期服用阿司匹林的患者，如因某种原因（如手术、拔牙、出现出血或过敏、不遵医嘱等）突然停药，会在短时间内诱发新的心血管事件。法国一组病例研究发现，停用阿司匹林一个月后，有4.1%的人发生了不稳定心绞痛、心肌梗死或支架血栓；停用阿司匹林到心血管事件发生时间平均为10天。另一组病例也证明，突然停用阿司匹林是患者30天内死亡的独立危险因素。因此长期服用阿司匹林者停用阿司匹林应十分慎重。
7、 关于阿司匹林抵抗的问题：阿司匹林“抵抗”还没有统一的定义,通常定义为规律服用有效剂量阿司匹林的情况下,患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用。不同实验室的诊断标准不同,富血小板血浆浊度法血小板聚集测定是目前最常用的方法,通常的标准为: 015 mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集≥20%; 5 μmol/L ADP诱导的血小板聚集≥70%。不同研究报道的发生率从5% ～75%不等。
多重因素影响患者对阿司匹林治疗的反应,包括临床、细胞和基因等方面。常见的临床因素主要是患者依从性不良或医生处方不正确,这可能是最重要的因素。此外,患者虽然服药但并没有吸收或与其他药物有相互作用。例如布洛芬阻碍了阿司匹林的COX21结合部位而影响抗血小板作用。很多病理状态会导致血小板过度激活,如急性冠状动脉综合征和慢性心力衰竭。高血糖通过增加氧自由基降低抗血小板疗效,运动和儿茶酚胺风暴也影响血小板对阿司匹林的反应。
由于机制多样复杂,如何处理抗血小板药物“抵抗”并不明确。首先,应该纠正临床因素,如患者用药的依从性,即患者是否真正服用了有效剂量的阿司匹林;最大程度减少药物之间的相互作用,良好控制血糖和血脂。没有充分的证据证实增加抗血小板药物剂量的益处,而且随剂量增加出血并发症会明显增加,可以考虑联合不同机制的抗血小板药物。需要强调的是：根据现有证据,应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实验室检测有无“抵抗”来决定治疗策略,而是应该根据临床研究的证据选择适应证。
8、 阿司匹林与ACEI联用的疗效：有研究认为，阿司匹林与ACEI联用可以降低后者治疗心力衰竭的来哦小；另有研究显示，缺血性心脏病患者服用ACEI可减弱阿司匹林的疗效【3】。ACEI具有促进前列前素及缓激肽合成的作用，抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化，从而达到降压、抑制心肌重构、抗心力衰竭的目的。而阿司匹林在拮抗血小板聚集的同时，可抑制前列腺素及缓激肽合成，减弱ACEI降压、抗心衰的作用【4】。
9、心内科医生处方阿司匹林中出现的问题：我国杨靖等【5】分析阿司匹林在心内科门诊使用情况，发现主要问题是阿司匹林使用剂量过低。分析主要原因为非心内科医生指导错误；目前阿司匹林种类繁多，门诊医生没有详细说明服用剂量，随访中忽略学问使用情况；患者担心不良反应而减量。因此应继续加强阿司匹林在心内科的规范化应用。
10、如何预防胃肠道副作用：阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状。大剂量服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危机生命。因此建议患者采用肠溶阿司匹林片剂，可明显减少对胃肠道粘膜的刺激，经过缓释的阿司匹林比不缓释的阿司匹林偏激造成的胃粘膜损伤更轻。长期服用阿司匹林者，须定期复查血小板，有消化道症状时应及时对症治疗，并密切观察避免消化道出血。
小剂量阿司匹林是高血压患者的基本治疗药物之一，应坚持长期服用。但在服用过程中不可避免的会出现一些与阿司匹林应用相关的临床问题。临床医生应充分掌握阿司匹林应用的适应证，充分了解阿司匹林应用中可能出现的问题及处理方法。只有这样，才能使阿司匹林合理、规范使用，充分发挥其心血管保护作用。
参考文献：
[ 1 ] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Differing administrationtime2dependent effects of asp irin on blood p ressure in dipper and
non2dipper hypertensives[ J ]. Hypertension, 2005, 46 ( 4) : 1060-1068.
[ 2 ] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Asp irin administered at bedtime, but not on awakening, has an effect on ambulatory blood
pressure in hypertensive patients[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46（6）：975-983
[ 3 ] Peterson JG, Topol EJ, Sapp SK, et al. Evaluation of the effects of aspirin combined with angiotensin2converting enzyme inhibitors in patientswith coronary artery disease [ J ]. Am J Med, 2000, 109 (5) : 3712377.
[ 4 ] 贾公孚,谢惠民. 药物联用禁忌手册[M ]. 北京:中国协和医科大学出版社, 2001: 3082309.
5.杨靖，何劲松，杨小英。关于阿司匹林在心内科门诊应用情况的调查。中国医药导刊。2005。37（7）：116-118
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