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中医药大学中医儿科学开放课题。 作者简介:徐珊( 1985－) ，女，住院医师，医学硕士。研究方向: 儿童保健学研究。 “妊娠禁忌”中药的研究思路与方法 徐 珊，汪受传 ( 南京中医药大学中医儿科研究所，江苏 南京 210029) ［摘 要］基于“妊娠禁忌”中药的研究现状，从性质确认、宏观原因、微观机制、延伸应用方面分析探讨 了“妊娠禁忌”中药的研究思路与方法，显示“妊娠禁忌”中药研究具有相应的科学价值和现实意义。 ［关键词］妊娠禁忌; 中药; 思路与方法; 文献研究; 毒理学研究 中图分类号:R282． 7 文献标识码:A 文章编号:1673－4297(2012)01－0047－03 Researching thought and methods of traditional Chinese medicine contraindicated to pregnant women Xu Shan，Wang Shouchuan (Institute of Pediatrics of Chinese Medicine of Nanjing University of TCM，Nanjing，Jiangsu，210029，China) ［Abstract］Based on the current situation of study on traditional Chinese medicine contraindicated to pregnant women，the research thought and methods are analyzed from the points of their nature，macro and micro mechanisms，as well as their application，which shows the study of herbal medicine contraindicated to pregnant women is of scientific and practical significance． ［Key words］contraindicated to pregnant women;traditional Chinese medicine;thought and methods;literature study;toxicology 儿童生命活动始于胚胎，生命伊始，十分娇弱，特别容易受到各种病理因素包括药毒的伤害，保障胎儿和母体的健康是实现优生优育、提高人口素质的重要举措。由于许多孕妇和临床医师担心西药的副作用，在母体孕期多求治于中医，所以中药的使用率在临床占有相当的比例，开展中药的妊娠安全用药研究有着重要的理论与现实意义，是直接关系到国家民族未来的重要课题。古代医家早已明确提出中药有许多“妊娠禁忌药”，鉴于医学伦理学的要求，我们不可能以“妊娠禁忌药”做临床研究，因此，笔者认为非常有必要采用文献研究和毒理学研究方法作为切入点，对于中药中的“妊娠禁忌药”开展深入的研究。 1 确认药物的“妊娠禁忌”性质 古代医家在长期的医疗实践中，观察到某些药物具有损害胎元以致胎动不安、滑胎、堕胎、损胎、伤胎等副作用，故将其列为妊娠禁忌药。载有“妊娠禁忌药”的古代医籍大体分为本草类、妇科类、儿科类，另有零星记载于他书。历代本草著作大多有妊娠禁忌药物的记载，《神农本草经》已经记载轻粉等6 种药有堕胎作用，梁代陶弘景《本草经集注 ·序例·诸病通用药》专设堕胎药一项，隋代《产经》集中列举妊娠禁忌药。宋代以后，文献中出现以妊娠禁忌为内容的歌诀，如南宋朱端章《卫生家宝产科备要》中的产前禁忌药物歌，陈自明《妇人大全良方》和许洪《指南总论》等，后世许多妊娠禁忌歌诀在此基础上有所增加。从《神农本草经》到《妇人大全良方》，从明代李时珍《本草纲目》到 2010 版《中华人民共和国药》，纵观妊娠禁忌药的记载史，其数量和种类均呈不断增加的趋势。原因主要在以下方面: 其一，一些以往未列入“妊娠禁忌”的中药在长期的临床实践中逐渐被发现具有损胎的副作用;其二，随着现代中药毒理学的发展，一些中药在体内外实验中显示出对生殖细胞的生长和胚胎发育有一定的不良影响; 其三，中药制剂的多样化，尤其是部分中药经提取精制后，有效成分及毒性成分均相对富集，疗效提高的同时，毒性增强或产生了新的毒性; 最后，妊娠禁忌药的涵义已引申到妊娠毒理、生殖毒理、遗传毒理方面，即除中断妊娠外，尚需考虑突变、致畸形、影响胚胎发育和隔代遗传等因素。而研究生殖和发育毒性的最佳方案是对成年动物进行染毒并包括子代从胎儿期到性成熟期所有生长发育阶段，观察期应贯穿一个完整的生命周期，以检测近－远期效应［1］。 然而，我们不难认识到在增补这些“妊娠禁忌”中药时，尚缺乏一套规范统一的评价标准去判定。如何制定和运用依据中医药自身特点而设计的生殖及遗传安全性评价体系是研究“妊娠禁忌”中药的重要议题。现代药理毒理学和其他边缘学科的发展给我们提供了科学探究“妊娠禁忌”中药的可能。需要强调的是，古今中外文献已经给我们提供了大量的相关信息，通过对已有文献的系统分析，我们可以获得将其是否归入“妊娠禁忌药”之列的初步依据，并为“妊娠禁忌”中药的再深入研究提供基础。 2 探讨药物的“妊娠禁忌”宏观原因 从目前我们能获得的“妊娠禁忌”中药记载来看，其作用机制可体现在抗早孕、堕胎和致畸形 3 方面。前二者可从中断妊娠角度理解，后者则可归入致畸形、致突变范畴。已有相关报道认为天花粉、半夏、莪术、牛膝、水蛭、牡丹皮等有抗早孕作用; 牵牛子、甘遂、芫花、冰片等有堕胎作用; 水银、砒霜、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、蝉蜕等有抑制小鼠怀孕和致畸形的作用。在研究“妊娠禁忌”中药时，应深入探究这些药物“妊娠禁忌”的宏观原因，以上 3 方面的作用机制的探讨可作为研究的切入点，不仅从单味药、药对着手，还要选择中药复方进行研究。因为在临床很少使用单味药或药对进行疾病的治疗，探究复方制剂形成的“妊娠禁忌”药物成分将对临床遣方用药起到重要的指导作用。 近年来，不少学者开始关注“妊娠禁忌”中药的遗传毒性作用，即服用此类中药后，需长期随访观察，其第1 代、第2 代、第3 代子女是否出现与“妊娠禁忌”药物有关的毒性反应。这将是“妊娠禁忌”中药的研究难点，需要寻求一种可操作的研究方法以获得突破，对“妊娠禁忌”中药形成前瞻性研究。 3 研究药物的“妊娠禁忌”微观机制 探求“妊娠禁忌”中药的微观机制是本项研究的重点和难点。欧洲中国传统医学研究中心曾指出: “欧洲国家把药物的安全性放在最重要的地位，中药进入欧洲市场，最关键的是要提供在 GLP 标准实验室完成的安全性研究报告。”目前我们能用GLP 标准实验室完成的安全性研究报告中已提出，可将流式细胞技术应用于对单个细胞或其他生物微粒进行快速定量分析与分选的研究中，在遗传毒理中将其用于细胞成分的测量( 如微核细胞的准确定量分析) ，在生殖毒理中用以评估睾丸损伤、精子畸变程度。如朱玉琢等［2］采用小鼠精子畸形试验、精原细胞姐妹染色单体互换试验和小鼠精子非程序DNA 合成试验，观察益母草对雄性小鼠生殖细胞的遗传毒性。基因芯片技术通过将中药和基因有效地结合，为中药研究提供一个新的平台。再如通过对遗传性标记的分析进行中药材鉴定及基因表达谱的比较进行中药药理学、毒理学等方面的研究，从而对“妊娠禁忌”中药进行大规模的筛选。利用胚胎干细胞技术建立发育毒物体外预测模型，可评价药物的潜在胚胎毒性和致畸性。如于洲等［3］应用胚胎干细胞实验模型对人参皂甙 Rb1，Rg1发育毒性进行初步研究，表明人参皂甙 Rg1为弱发育毒性物质，在较高浓度条件下，具有发育毒性作用; 人参皂甙 Rb1无发育毒性作用。 目前，干细胞在中药领域的研究主要集中于中药对干细胞分化和增殖的影响作用方面，由于用胚胎细胞进行毒理学研究可以克服传统的体内和体外细胞毒性实验的不足，同时人类胚胎细胞的应用，又可避免种属差异，可以解决动物实验结果向人外推的最大难题，将成为该领域重要的研究工具。荧光原位杂交技术、彗星试验、小鼠骨髓细胞微核分析试验、果蝇伴性隐性致死试验等常用检测方法也可应用于“妊娠禁忌”中药的相关研究中［4］。 4 发掘“妊娠禁忌”中药的延伸应用 “妊娠禁忌”中药的研究还可能得到有价值的“副产品”，应当注意使这类研究成果得到延伸应用。1) 避孕中药的开发 通过合理利用胚胎毒性中药具有杀胚的典型特征，延伸应用，开发节育新药。2) 抗肿瘤中药的开发 考虑到肿瘤和胚胎组织的生物学特征极其相似，可从此类研究成果得到启发，作为进一步研究的重要思路，开发抗肿瘤中药。 5 “妊娠禁忌”中药研究的科学价值 笔者认为“妊娠禁忌”中药的研究是一个适应时代需要的重要研究领域。“妊娠禁忌”中药的研究体系可以由以下 4 方面构成。第一，“妊娠禁忌”性质的确认。主要基于文献研究，通过对中国古代、现代文献及外文文献的研究，将古往今来有记载的“妊娠禁忌”中药进行分类汇总，作出文献评价，确认具体中药的“妊娠禁忌”性质，并从整体水平上解析此类中药的药性特征、禁忌程度及可能的禁忌原因等。分类方法: 1) 按中医传统理论划分，可分为毒性药、破血药、攻逐药 3 类; 2) 按妊娠禁忌的宏观原因划分，可分为抗早孕、堕胎和致畸形 3 种; 3) 按文献记载的频次高低归类，可分析“专家共识”的程度; 4) 按化学成分的种类划分，可明确其毒理作用归类; 5) 按禁忌程度划分为禁用和慎用，可为临床在必要情况下使用提供参考依据; 6) 按禁忌与否的影响因素分类( 如药材及药用部位、剂量、配伍、炮制、机体状态等) ，可为减毒后在临床可控条件下有限度地使用提供依据。此外，尚可通过回顾性研究，调查以往生育畸形胎儿的母亲所接触的药物、特殊环境因素、遗传背景、染色体检查结果等，为临床安全用药提供更多、更有力的依据。第二，“妊娠禁忌”宏观机制探索。因受到医学伦理学的限制，很难实施针对具体药物、方剂的临床研究。如美国FDA 针对药物临床试验少有孕妇参与的事实，有“这是一个需要最大确定性的医学领域，但它具有的资料却是最少”的说法。而文献研究和实验研究相结合是可行的研究方法。从大量的文献资料中总结“妊娠禁忌”的宏观机制，如针对抗早孕、堕胎和致畸形方面进行具体药物的实验研究，以客观的数据提供证据。当然，在这一过程中，多次反复的实验数据将有利于得出较为可靠的结论。第三，研究具体药物的“妊娠禁忌”微观机制，应用先进的实验技术对其妊娠禁忌的可能机制进行分子水平研究，用微观的视野阐释“妊娠禁忌”药物的可能作用靶点。这是本研究体系的难点所在，可从单味药物开始研究，逐渐将其延伸至复方研究，探寻出此类药物发挥妊娠毒性作用的多维网络图，从而勾勒出“妊娠禁忌”药物微观图谱。第四，“妊娠禁忌”中药的延伸应用———整个研究体系的创新性、突破性研究成果，建立在前三步研究的基础上。 总之，通过全方位的研究，才能正确地回答哪些中药属于“妊娠禁忌”中药，“妊娠禁忌”的毒理学依据是什么，怎样才能保证妊娠安全使用中药等一系列对于优生优育具有重要意义的严谨的科学问题。 参考文献: ［1］胡渝华，漆波． 药物生殖和发育毒性评价试验的有关问题［J］． 癌变·畸变·突变，2001，13( 2) : 130－134． ［2］朱玉琢，庞慧民，邢沈阳，等． 益母草对雄性小鼠生殖细胞的遗传毒性［J］． 吉林大学学报( 医学版) ，2003，29 ( 5) : 560－562． ［3］于洲，严卫星，张连峰，等． 应用胚胎干细胞实验模型对人参皂甙 Rb1、Rg1 发育毒性的初步研究［J］． 毒理学杂 志，2008，22( 3) : 173－176． ［4］林娜，胡建平． 中药胚胎毒性的研究现状和展望［J］． 中国中药杂志，2005，30( 17) :1317－1320． |
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