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为了把生物仿制药引入全球第二大新兴市场，巴西卫生部更进一步地明确了该国生物仿制药战略，以确保这些复合药物对患者安全有效。梯瓦制药公司生命循环部高级主管迈克尔·尼古拉斯（J.Michael Nicholas）博士日前在《制药经理人》杂志上发表了一篇分析文章，详细介绍了复合药物和生物制剂在巴西的政策考虑。我国药品注册司也已密锣紧鼓地启动生物仿制药指南制定的前期工作，准备采取调研、起草、实施三步走的方式开展生物仿制药指南制定。与此同时，新兴市场与成熟市场的药监部门就各个国家生物仿制药的监管和审批标准的一致性展开了日益频繁、深远的对话与合作。 巴西监管当局一直致力于促进民众负担得起的生物制剂和生物仿制药的发展，因为这些产品代表了巴西卫生总预算支付的一个重要部分。 为了增加这些产品的市场供应，巴西卫生部（ANVISA）在2010年12月发布了生物制剂和生物仿制药申请指南。 该指南要求申请企业提供生物制剂或生物仿制药相关的质量信息记录和必要的临床试验数据。 虽然这是廉价生物制剂和生物仿制药进入巴西市场必要的第一步，但是巴西卫生部仍需提供更多的指导性政策，以促进不属于生物制药领域的复合药物的发展。这些药物即被称为非生物复合药物（NBCDs），主要为合成大分子，包括合成蛋白质类药物，通常由高级结构组成。 因此，这类非生物复合药物常常很难完全描述其特性。考虑到评审这类药物的复杂性，巴西药监当局应发布进一步的申请指南，以确保民众在获得这些负担得起的药物同时，这类药物已被证明是安全有效的。 评估生物等效 小分子药物，如阿司匹林，可通过化学合成得到，至于评价这类药物是否与原研药等效，科研人员可通过简单直观的试验完成。虽然非生物复合药物也是在实验室通过化学合成，但是这类药物与生物制剂类似，具有高级结构，还可能含有大量的多肽序列。 非生物复合药物的分子大小与生物制剂类似，但后者是来自于生命物质或使用重组DNA生物技术而不是通过化学方法生产。 描述非生物复合药物的活性成分相当困难，在某些情况下甚至是天方夜谭。即使科研人员轻微修改这类药物的氨基酸序列，也会对这类药物的安全性和有效性产生甚大的影响。 此外，在制造过程中，轻微改变生产条件，就会对这类药物的初级和二级结构产生重大变化，导致科研人员很难评估这类药物的生物等效性。 以非生物复合药物中梯瓦公司生产的治疗多发性硬化症（RRMS）的克帕松（Copaxone）为例，该药的活性成分为醋酸格拉替雷，属于由多肽组成的非均匀混合物，包括了4种氨基酸结构，即L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸。克帕松的氨基酸序列构成和肽链长度各不相同，同时药理活性部位也不能被识别。现有技术不能分析该药的所有活性序列，因此如果制药商要仿制该产品，并不能确保仿制药的药学等效性。 因此，唯一能确保克帕松仿制药安全性和有效性的方法就是通过临床试验，以显示出仿制药与原研药之间的药学等效性。然而，这种方法并不适用于所有非生物复合药物。 当制定非生物复合药物申请程序时，巴西药监部门应该以个别事例个别处理的方式要求生产商是否提供临床试验数据，以节省不必要的费用和时间。 因此，非生物复合药物与生物制剂一样，存在许多法规与实践上的挑战，而保证患者的安全则是重中之重。 两种上市途径 目前，巴西卫生部还没有为非生物复合药物制定一个申请指南。巴西监管机构在2010年发布生物仿制药指导原则时，考虑到世界各地的类似监管法规，包括加拿大卫生部（HealthCanada）、欧洲药品监管局（EMA）、古巴药品质量控制中心（CECMED）、韩国食品药品管理局（KFDA）和世界卫生组织（WHO）。 根据该指导原则，巴西卫生部介绍了两种潜在的生物仿制药申请上市途径：仿制药研发对比方法和个体研发方法。 根据仿制药研发对比方法，申请人需要提供生物仿制药与原研药的可比较信息，这些信息包括细胞来源、生产工艺、质量参数和非临床/临床研究。 通过这条申请途径，研究人员可以推断生物仿制药与原研药有类似的适应症，并且符合世界卫生组织类似生物治疗产品指南（WHO SBP Guidelines）。 个体研发方法适用于当生物仿制药和原研药不能比较的情况下，申请人被要求提供生物仿制药技术研发信息，包括生产数据、质量控制、非临床和临床Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 根据分子的复杂性和具体特征，申请人提交的数据可能被要求增加或减少。 目前，有一种生物制剂，即低分子量肝素，根据个体研发方法获得巴西监管当局的批准，而且有两种以上的产品根据该方法正在进行研发。 今年9月10～11日，巴西卫生部与FDA举行会议，商讨美国与巴西之间的食品、医疗器械和药品的贸易问题。在这次会议上，业内专家讨论了涵盖生物仿制药、非生物复合药物的生物等效性标准的最新法规。会议还围绕美国和巴西之间批准这些产品上市时的显著不同方法进行讨论。例如，与美国不同，巴西不承认生物公司申请产品时的数据独占期。此外，巴西的法律并不适用于复合药物。与会者一致认为，这样的会议对于监管部门联合探索复合药物新领域十分必要。 全球监管合作 审批一个非生物复合药物上市时，监管当局应该充分考虑这些产品的临床试验特征。 根据FDA在2012年颁布的生物仿制药指导原则，生物仿制药的临床试验将取决于多项因素，包括原研药的性质和复杂性、仿制药的作用机理、可以预测临床结果的药代动力学和药效学试验、合适的临床试验终点和生物标志物。 此外，监管当局的指导原则应该强调非生物复合药物作用机理和活性部位。在全球范围内，监管部门认为，为了证明仿制药与原研药的等效性，必须明确药物的临床活性部位。 如果非生物复合药物没有这部分信息，监管当局就不能确切知道仿制药与原研药是否等效。 药物的等效性问题十分重要，巴西卫生部必须制定必要的数据标准，以确保在市场上有充足的产品，而这些产品拥有适当的非临床和/或临床数据，以体现这些产品有足够的安全性和有效性。 结论 为了把生物仿制药引入市场，巴西卫生部在监管途径上取得了长足的进步。随着科学的不断进步，更复杂的疗法将被持续推向市场。通常情况下，这些复杂的治疗方法能够为患者带来以前无法实现的好处。监管当局进一步地明确了生物仿制药战略，他们制定的非生物复合药物指导方针应确保这些复合药物对患者是安全的。 在制造过程中，轻微改变生产条件，就会对这类药物的初级和二级结构产生重大变化，导致科研人员很难评估这类药物的生物等效性。 |
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