|
肝豆状核变性
(概述）
肝豆状核变性是一种遗传性铜代谢异常的疾病，临床以进行性加剧的肢体震颤、肌强直、发音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环等为主要表现。肝损害比较突出是本病在儿童期发病的特点。因而，小儿发病常以黄疸、肝脾肿大、食欲不振等肝系症状为主诉，或伴震颤、吐涎、言语不清等神经症状。年长儿亦可以神经症状起病。
本病发病率约1／20万。起病年龄最小为3岁，最大的可以在50岁以后才发病，但至40岁时95％的病人已出现症状。学龄期至青少年期阶段发病者最多。西医学认为，本病特点为铜沉着在脑、肝、肾和角膜等组织，由此引起一系列的症状。因而治疗用促进铜排泄的药物排除体内过量的铜，避免铜在体内继续累积。一般在尚未出现症状时即开始治疗可不发病。早期肝、脑、肾损害较轻者用药后症状消失，坚持用药可不再出现症状；若不治疗则在数年内逐渐恶化；晚期病例疗效差，预后不良。
中医学根据其肝脾肿大、震颤、语言困难三大主症，认为其属积聚、慢惊风范畴。．临床多从痰湿、瘀滞、肝风进行辨证治疗。
(病因病理)
一、病因
中医学认为本病主要由于先天禀赋不足，元阴亏虚所致。现代研究认为，本病为常染色体隐性遗传所致，致病基因初步定位于第工3号染色体上，但引起铜在体内累积的基本生化缺陷尚不清楚。
二、病理
1．病位责诸肝肾脾胃 本病病位在肝肾脾胃，以肝为主。无论患儿出现肝脏肿大，还是表现震颤强直，均与肝的功能失调有关。肝居胁下，职司疏泄，调畅气机．肝为“罢 ．极之本”，“主身之筋膜”。若肝阴不足，筋失所养，或肝失疏泄，气滞血瘀，则可变生上述各种症状。肾为先天之本，肝肾同源，肝肾之阴相互润养；脾为生痰之源，木旺则土衰，土虚则木亢，故肝之功能失调与肾、脾胃关系密切。
2．病机属性以虚为主 本病病因主要责之于先天元阴亏虚，整个病理演变以肝之阴血不足为基础，其病机属性以虚为主。然因痰湿、瘀滞等病理因素，临床又可出现虚中夹实之证。
3．病理因素为痰湿、瘀滞、肝风
(1)气滞血瘀 禀赋不足，肝肾阴虚以致肝气郁结，气滞血瘀而成积聚。《景岳全书。杂证谟．积聚》指出：“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之。”并指出聚证以气机阻滞为主，积证以瘀血壅滞为要。气滞日久，可致血瘀而成有形之积，有形之血瘀；亦必阻滞气机，气滞血瘀，经脉阻塞，积为痞块，小腹胀痛，肝脾肿大，面色晦暗。若瘀血阻滞胆道，胆汁外溢，则见黄疸。积聚曰久，气血壅滞更甚，脾失健运，肾失开阖，气、血、水瘀积腹内，以致腹部逐渐胀大而为臌胀。
(2)痰湿阻络 先天元阴不足，肾水不能滋养肝木，木旺土衰，加之小儿脾常不足，脾失健运，不能运化水湿，内生痰浊，痰湿阻络，经脉不利，肌肉僵直，行动困难，或见面具样表情；痰阻络脉，上扰舌根，则言语不清，张嘴流涎。甚则痰浊动风，临床出现阵挛抽搐。
(3)土虚木亢 肝失疏泄，横逆犯脾，脾失健运，水湿停留，进而壅塞气机，水湿气血停瘀蕴结，病延日久，积聚不散，愈伤脾胃，土虚木贼，肝亢生风，从而临床除见肝脾肿大、黄疸、腹水症状外，还可出现手足震颤、搐搦无力等慢惊之候。若病情进一步发展，损及肾脏，脾肾阳衰，以致慢脾风，则预后不良。
(4)阴虚风动 禀赋不足，元阴亏乏，水不涵木，肝失濡养。肝属木，木失滋养，则肝血不足，筋无所养，虚风暗动，筋脉牵引挛急，震颤语艰，即所谓“水不涵木，阴虚风动”的慢惊之证。
现代研究认为，．正常血浆铜主要以铜蓝蛋白的形式存在。肝豆状核变性时，肝脏合成铜蓝蛋白障碍，胆汁排铜明显减少。因而铜只有与白蛋白结合才能运转，但二者易于分离，于是铜沉积于各组织中引起组织的破坏，以肝、脑、肾等组织损害明显而出现各种症状。
(临床诊断）
一、诊断要点
1．病史 父母为近亲婚配，同胞中有本病时对诊断有帮助。
2。临床表现 发病缓慢，病变迅速，临床可表现下述一方面或几方面的症状，因而对于任何原因不明的肝病、锥体外系或其它神经症状、溶血性贫血、肾小管功能不全及代谢性骨病，都应考虑本病的可能。
(1)肝脏症状，多见于起病年龄较小者，如食欲不振、．疲乏、黄疸、肝脾肿大、肝有压痛、腹水等。
(2)神经症状，多见于年龄较大的小儿，如肢体震颤，吃饭、写字等精细动作困难，语言不清，肌张力障碍，或有手足徐动；锥体束征及情感不稳，注意力不集中，行为异常等。偶有惊厥。
(3)角膜K—F环，又称角膜色素环，即角膜边缘有棕灰色或棕绿色的色素环，必要时需用裂隙灯检查，阳性者可确诊。
(4)溶血性贫血。
(5)肾脏症状，如尿中氨基酸、糖、尿酸、钙、磷及蛋白增加，比重低，或有肾小管性酸中毒，偶见血尿。 、
(6)骨骼改变，下肢交叉如“X”形或“O”形腿，关节痛和自发性骨折等。
3。实验室检查
(1)血清铜蓝蛋白减低，正常小儿铜蓝蛋白为200'~400mg／L。血清铜氧化酶活性也可代表铜蓝蛋白的含量。
(2)尿铜增加，正常小儿<40弘g／24小时，病人>100~g／24小时，甚至可达100~g／24小时以上。
(3)血铜减低或正常。正常4qL血铜72一186弘g／dl。
(4)必要时可考虑作肝穿刺肝铜定量或。‘Cu定量。肝铜在本病尚未出现症状时即明显增加，>100弘g／g(干重)，多数：>250~g／g(干重)；正常人<45弘g／g(干重)。静脉注射同位素64Cu后正常人血中‘‘Cu活性升高之后逐渐下降，在4—48小时期间由于肝合成的铜蓝蛋白释放至血中，“Cu又一次上升；病人血的‘‘Cu下降慢，无第二次的“Cu上升。
二、临床分期
根据肝、肾、神经系统等组织内铜过度沉着情况，分为五期：
I期 肝脏铜累积期，除有肝脏肿大外，其它无特殊情况。 、
重期 是肝脏铜释放及再分配期，可发生溶血性贫血，或肝脏衰竭、肝硬化等。
姜期 为大脑铜累积期，症状缓解。
N期 为神经系统症状期，以神经系统表现为主。
v期 经过长期治疗后，铜代谢恢复平衡，症状消失或明显改善。
三、鉴别诊断
本病肝病症状应与急性肝炎、慢性肝炎、肝硬变，急性黄色肝萎缩或斑替综合征相鉴别。仅有神经症状者，注意与双侧性手足徐动、扭转痉挛及癔病鉴别。
(辨证论治)
一、证候辨别
1。辨虚实偏重 肝豆状核变性的临床表现复杂多样，而以肝病症状及神经系统表现为主。其病机演变有实有虚，总以虚为基础。一般来说，起病急重者以实证居多，病程迁延，反复不愈者多为虚证或虚申夹实之证。就肝病症状而言，病初起时即可突见肝脏肿大、硬化、腹水、全身黄疸、纳呆溲赤、脉弦，属实证；经治好转，黄疸消退而肝肿大无变化，纳呆，神疲乏力，易上呼吸道感染，脉软，出现肺、脾气虚症状；若病情进一步发展，又可损及脾肾，出现脾肾虚候。就神经系统症状而言，其震颤乏力、神倦语艰、舌绛苔少、脉气虚弱者为虚证，肌肉僵直、行动困难、张嘴流涎、面具样表情，或见脑水肿者，多为实证或虚中夹实证。
2．辨痰湿、瘀滞、肝风 肝豆状核变性的病理因素主要有痰湿、瘀滞、肝风三个方面。无论气滞血瘀、痰湿阻络，或土虚木亢、阴虚风动均可引起本病。因瘀滞者，多以肝病症状为主，如肝脾肿大、胁肋胀痛等。还可出现皮肤黧黑、肌肤瘀斑、舌紫脉涩等瘀血为患的症状；因痰湿者，常表现神经系统症状，如肌肉僵直、张嘴流涎等。以上两种情况多以实证为主。肝风证常以虚证居多，或见虚实夹杂之证，临床总以搐搦、震颤为主要表现。其中，土虚木亢者尚见面黄神疲、纳差便溏，或胁下痞块、腹大胀满、舌淡脉弱等脾气虚弱证候；阴虚风动者尚见虚烦疲惫、面色潮红、低热起伏、手足心热、舌绛少苔等阴虚内热之象。
二、治疗原则
肝豆状核变性的治疗，以滋肝肾、熄内风为基本治则．临床根据证候虚实及痰湿、瘀滞、肝风等病理因素，又可采用活血化瘀、化痰通络、健脾祛湿、扶土抑木、养血荣筋、柔肝熄风等多种治疗方法。
三、分证论治 使用方法：先对症选用药方，并按提示辩证加减，然后进入方剂数据库查阅其药理、煎法、服法等；再进入中药数据库 根据病人的具体病情、体质对所选的药方进行加减，才得到有效的药方，还要查阅三反九畏；服药后还要根据“疗效评定”判断所用的药方的疗效。
1．气滞血瘀
证候表现 面色晦暗，食欲不振，神疲乏力，皮肤黄染。色深不泽，鼻衄瘀斑，腹胀腹痛，胁肋下有积聚痞块，甚则肚腹鼓胀，腹壁青脉怒张。或见肌肤黧黑，言语不清，肢体震颤等。舌质紫，可有瘀点，苔薄黄，脉弦涩。 ． 、．
辨证要点 本证多见于起病年龄较小者，临床以胁肋胀痛、肝脏肿大、面色晦暗等气滞血瘀的症状为特点．若痰湿阻络，气郁日久，亦可出现瘀血痹塞：筋失充养，而见肌肤黧黑、震颤不已、舌紫脉涩等症。
治法主方 理气活血，祛瘀消积。金铃子散合失笑散加减。
方药运用 常用药：金铃子、延胡索、五灵脂、蒲黄、丹参、陈皮、郁金、柴胡、甘草等。痞块甚者，加三棱、莪术、穿山甲；大便秘结，加生大黄(后下），伴有腹水者，加济生肾气丸。腹中气聚攻窜，胀痛时聚时散者，可用柴胡、郁金、丹参、当归、赤芍、金钱草等。若肌肤黧黑，震颤不已，积聚不著者，可用桃红四物汤为主和血通络。
2。痰湿阻络
证候表现 言语不清，张嘴流涎，表情呆板，呈面具样，咳痰脘痞，纳差呕恶，饮水或进食时发呛，动作迟缓笨拙，肢体震颤，肌肉僵直，甚则成为固定的奇特姿势，或见阵挛抽搐。舌苔腻，脉弦滑。
辨证要点 本证多见于儿童及青少年，临床多以神经症状为主。全身及局部症状均由痰湿为患所致。其中，尤以脘痞、流涎、咳痰等为特征而区别于气滞血瘀证。
治法主方 祛湿化痰，通络利脉。涤痰汤加减。
方药运用 常用药：茯苓、半夏、胆星、陈皮、枳壳、石菖蒲、郁金、竹茹、怀牛膝、木瓜等。若腹胀便秘，加厚朴、大黄(后下)；
兼阵挛抽搐者，加天麻、钩藤。湿郁化热，湿热蕴蒸者，可用验方肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、鱼腥草、半枝莲、泽泻)为主治疗。
3。土虚木亢
证候表现 形神疲惫，面色萎黄，食欲不振，胁下痞块，腹中肠鸣，或腹大胀满，按之如囊裹水，四肢不温，大便溏薄。并见震颤、流涎、言语不清，或动作笨拙，肢体强直．舌质淡，苔薄白，脉沉弦无力。
辨证要点 本证病机以脾虚肝旺，木亢生风为主．临床除表现脾虚湿阻之肝病症状外，还有土虚木贼，虚风扰动的症状如震颤不已、搐搦乏力等。与阴虚风动证比较，本证脾气虚弱证候比较突出。
治法主方 健脾柔肝，扶土抑木。逍遥散或缓肝理脾汤加减。
方药运用 常用药；党参、茯苓、白术、扁豆、白芍、柴胡、枳壳、甘草等。痞块明显者，加桃仁、红花、牛膝；腹水显著者，加车前子(包煎)、牛膝或配合济生肾气丸加减；搐搦较甚者，加天麻、钩藤。
4。阴虚风动
证候表现 虚烦疲惫，情感不稳，或行为异常。面色潮红，低热起伏，手足心热，肢体震颤，吃饭、写字等精细动作困难，言语不清，构音障碍，大便干结，舌光无苔，质绛少津，脉细数。
辨证要点 肝豆状核变性的基本病机为元阴虚亏，肝之阴血不足。本证病机重点在于阴虚风动。临床一方面表现肝肾阴虚、虚热内扰之虚烦潮热、舌绛少苔等症，另一方面出现水不涵木、虚风内动之震颤、搐搦等症，既有别于兼夹痰湿、瘀血等病理因素的痰湿阻络和气滞血瘀证，也不具备土虚木亢证之脾虚失运的典型症状．西医学所说的假性硬化型多属此证，其病情发展较为缓慢，对治疗的效果较好。
治法主方 滋水涵木，育阴熄风。大定风珠加减。
方药运用 常用药：白芍、鸡子黄(冲服)、阿胶(烊化)、干地黄、麦冬、枸杞子、石菖蒲、天麻、钩藤、鸡血藤等。潮热者可加青蒿、地骨皮、银柴胡，口干欲饮者，加西洋参(另煎)、石斛、玉竹；大便秘结者，加生大黄(后下)。龟版、鳖甲、牡蛎、珍珠母等药物铜含量较高，本病宜慎用。
(其它疗法)
一、针灸疗法
1．体针 风池、太冲、神门、三阴交、血海、肝俞、肾俞等。随证选穴组方针刺治疗。
2。头针运动区。
3．耳针 肝、肾、命门、神门及运动区
二、推拿疗法
理阴阳，调气血，随证取穴，按揉并施。
三、西医疗法
1．促进铜的排泄 右旋青霉胺可螯合体内铜并从尿中排出，疗效可靠。锌制剂可干扰肠道内铜的吸收，常用硫酸锌或醋酸锌。三乙烯四胺，作用和右旋青霉胺相似，副作用较轻，适用于不耐受右旋青霉胺者。二巯基丙醇(BAL)对促进肾脏排铜有一定效果，
但疗效不及以上药物，且毒性较大。
2．对症治疗 锥体外系症状用安坦、东莨菪碱或氟哌啶醇等药物．肝功能损害者按肝病的营养和药物治疗。
(预防护理)
一、预防
1．对于本病患者的同胞(尤其是弟、妹)、父母及近亲，应尽可能作筛选检查，可发现症状很轻或症状前期的病例，以及能检出杂合子，对早期诊断、治疗有一定意义．
2。对确诊为肝豆状核变性的患者，应劝阻他们不要结婚，结婚后不要生育，以免后代发病。
二、护理
1．限制铜的摄入量，少吃含铜量较多的食物如肝、硬壳果、蛤蜊、可可和蘑菇等。
2．宜多食含铜量少的食物，如大米、面粉、牛奶、蛋类等。
3。吞咽困难者，应予易消化的半流质和流质饮食。
4．对排尿困难、抽搐、四肢强直、生活不能自理的患儿，要注意保持其清洁、干燥。
5．避免使用高铜类药物，如全蝎、蜈蚣、僵蚕、地龙等因含铜量高，用后可加重病情。因此，切不可妄循“诸风掉眩皆属于肝”之经旨，而误投虫类截风平肝的药物，以免耗伤正气，使病情恶化．
(现代研究)
临床研究
中医药治疗肝豆状核变性的报道不多，但已显示出一定疗效。杨任民等报道，采用中药肝豆汤及二巯基丁二钠(或二巯基丙醇)、青霉胺、硫酸锌(或葡萄糖酸锌)等综合疗法，治疗肝豆状核变性418例，取得显著疗效。其中，肝豆汤(片)主要含大黄6—10g，黄连、黄芩各10g，穿心莲、半枝莲、萆藓各20g，每日l剂，服3—4周为1个疗程，亦可长期服用作为维持疗法；二巯基丁二钠每天2-10g，分2—4次静脉注射，6天为1个疗程；青霉胺每天1—2g分4次于饭前半小时口服给药，10天为1个疗程；5％硫酸锌每天10ml，或葡萄糖酸锌工．6g，分3次饭后服，3—4周为1个疗程。患者入院后停服各种影响铜代谢的药物4周，然后分别单独应用上述4类药1个疗程，并于治疗前后测定24小时尿铜，观察尿铜的多少和临床症状的改善与否，以及副反应有无或轻重，选用1—2种西药结合中药肝豆汤(片)中西医结合治疗3—6个月。结果，显效103例(26．64％)、好转286例(68。42％)、无效22例(5。26％)、死亡7例(1．68％)，总有效率93．06％。此外，采用韦氏成人智力量表(wAIS—RC)测定法，对肝豆患者智商变化进行了研究．结果发现，肝豆患者言语智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及全量表智商(FIQ)较健康对照组普遍降低，经中西医结合治疗后总体智力水平显著提高(vIq、PIQ、FIQ均p-<0，001)，其中以P]Q各项分测验得分提高尤为突出(均P<0．001)。杨任民等还报道单独采用中药肝豆汤(由大黄6g，黄连、黄芩各10g，鱼腥草、半枝莲、泽泻各20g组成，每f3 1剂，4周1个疗程)治疗该病107例，结果显效9例、好转8l例、无效17例，总有效率84．2％。其中对于临床症状的改善，以言语不清、流涎、四肢抖动及笨拙疗效最好，肌僵直、扭转痉挛次之，而对四肢挛缩畸形、肝脾肿大等未见明显改变。
邓振明报道l例，采用肝豆汤治疗效果不著，改予舒肝、养血、消积、解毒法，药投柴胡、香附、郁金、丹参、川芎、半夏、鸡内金、土茯苓、花粉、茵陈、橘皮、栀子、泽泻等而获愈。崔世麟报道6例，其中以锥体外系症状为首发者，拟苓桂术甘汤合二陈汤悦脾醒胃、化湿祛痰；精神症状为首发者，拟一贯煎柔肝疏郁；肝脏症状为首发者，拟茵陈术附汤加味温阳疏利；骨关节一肌症状为首发者，拟左归饮加味补肾健骨强筋；皮肤变黑为首发症状者，拟桃红四物汤和血通络；月经失调为首发症状者，拟《济生》导痰汤清痰祛湿。吕再生报道3例，分别以芳香化湿、悦脾醒胃、养血调肝、化痰通络、养血祛风诸法而取效。同时强调本病应责诸肝肾，以肝为主；主张对本病患者给予养血荣筋的养荣丸及鸡血藤片长期内服治疗。乔林诚认为脾气虚为本病最基本的病理机制，临床以健脾益气为基本大法，风证为主要表现者，治以健脾益气，佐以养血舒筋，基本方为炙黄芪20g，白术6g，白芍15g，当归、茯苓、木瓜各10g，党参、山药、玉竹、秦艽各15g；鼓胀为主要表现者，治以健脾利湿，佐以养血，基本方为黄芪、薏仁各20g，山药15g，车前子、玉竹各12g，白芍、当归各10g。
|
