蚯蚓提取氨基酸
氨基酸蚯蚓含63%氨基酸，高品质人体不能合成八种必须氨基酸含量高，提取经济价值高，比如抗过敏的Histidine、促进生长发育的瓜氨酸、精氨酸。氨基酸在我国医药领域的应用和生产状况如下： --L-苯丙氨酸：是具有生理活性的芳香族氨基酸，是人体和动物不能靠自身合成的必需氨基酸之一，正常人每天需求量为2.2克。在医药行业中，L-苯丙氨酸是某些氨基酸类抗癌药物的中间体，也是生产肾上腺素、甲状腺素和黑色素的原料。L-苯丙氨酸的最具潜力的应用领域是作为合成新型保健甜味剂阿斯巴甜的原料，每生产1吨阿斯巴甜需消费1.2吨L-苯丙氨酸。目前我国医药行业每年需消耗L-苯丙氨酸约300吨左右，主要依赖进口。国内尚无类似生产厂家，配制氨基酸大输液及阿斯巴甜所需的L-苯丙氨酸均从日本、美国、韩国进口。国内氨基酸大输液到2005年产量将增加到1.5亿瓶以上，据此测算，药用级L-苯丙氨酸的需求量在150吨以上。食品级L-苯丙氨酸市场需求更强劲。随着人民生活水平的提高，对健康、无糖、低热值的食品和饮料需求的增加，将强有力推动阿斯巴甜市场，预计到2005年，国内所需食品级L-苯丙氨酸将达1000吨，国际上将达到3万吨以上。 --精氨酸：为半必需氨基酸。临床上除作为复方氨基酸的主要组成之一外，L-精氨酸及其盐类广泛地用作氨中毒性肝昏迷的解毒剂和肝功能促进剂，对病毒性肝炎疗效显著，对肠道溃疡、血栓形成、神经衰弱和男性无精病等症都有治疗效果。而且在饥饿、创伤或应急状态下，L-精氨酸就成为必需氨基酸。L-精氨酸也是配制营养或特殊治疗用途的重要原料。另外，精氨酸是生物体尿素循环的一种重要中间代谢物，又是体内NO合成的前体物质。临床研究表明，口服精氨酸具有抗高血压、抗脂质过氧化及改善血液流变的作用。精氨酸还具有提高免疫系统功能，降低术后感染并发症等作用。 目前国内精氨酸生产一般采用水解蛋白提取法，此法操作费时、收率低、成本高，且不适于大规模生产。中科院微生物研究所龚建华等人开展了精氨酸发酵法研究，2000L发酵罐的产酸平均为29mg/mL，最高达32mg/mL。发酵液中精氨酸的提取总收率为55.9％，最高达66.04％，产品质量符合药典标准。如果产业化成功，有望彻底改变精氨酸依赖进口的被动局面。 --丝氨酸：为非必需氨基酸，是一种重要的生化试剂和药剂，现已作为第三代氨基酸输液的成分；也可作为食品及饲料添加剂，或用于化妆品。 目前，丝氨酸生产主要为发酵法。国内有四川南充药厂生产，日本用前体发酵法生产，因分离困难，迄今仍是售价较高的氨基酸之一。因而研究开发L-丝氨酸的其它生产方法，降低成本，应有较好的前景和效益。 --非蛋白氨基酸：近20年研究发现，非蛋白氨基酸不仅是自然存在的天然产物，还具有独特的生物学功能和药用价值。如环丝氨酸有抗结核作用；昆布氨酸有降压作用；茶氨酸有利于防治肝昏迷、记忆障碍和智力减退。据资料表明，至今已发现450种以上非蛋白氨基酸，其中有药用价值的约100种，有的还被药典收载。这类特殊结构氨基酸的需求越来越大，现有的氨基酸品种已经远远不能满足需求，非天然氨基酸的合成可以缓解这一矛盾，所以它已成为一个非常活跃的研究领域。以牛磺酸、左旋多巴为例：（1）牛磺酸：是一种游离的非蛋白氨基酸，不参加蛋白质的合成。药理实验表明，牛磺酸具有利胆、保肝、解毒作用；有镇静、消炎、解热、镇痛、抗惊厥、抗风湿、抗病毒作用；有利于脂质、磷脂代谢，增加脂溶性维生素、激素的吸收；有强心和兴奋吸呼作用。临床用于治疗感冒、发烧、疼痛、神经痛、扁桃体炎、支气管炎、风湿性关节炎及药物中毒等；滴眼剂用于治疗急性结膜炎、疱疹性结膜炎、病毒性结膜炎等。牛磺酸不仅是一个良好的治疗药物，尤其重要的是对婴儿、幼儿大脑发育、神经传导、视觉功能及钙质的吸收等都有良好的保健作用，是婴幼儿保健食品的重要添加剂。 目前，在美国、日本等国家，99％的牛磺酸用作食品添加剂。国内20世纪80年代开始研制并投入批量生产，因此，开发用于特殊营养食品的添加剂具有广阔的发展前景。 （2）左旋多巴：是生物体内一种重要的生物活性物质。左旋多巴是治疗常见老年病--帕金森病的主要药物。临床上还用来治疗腿多动综合症、肝昏迷、CO中毒、锰中毒、精神病、心力衰竭、溃疡病、脱毛症、调节人的性功能等。此外，还发现它有抗衰老的神奇功效。随着我国人口老龄化速度的加快，对左旋多巴的需求将迅速增加。 目前，国内市场上的左旋多巴来源绝大部分依靠进口，国内虽有多家制药厂生产左旋多巴及其制剂，但大都是从植物中提取的。如何能使微生物合成左旋多巴在国内投人工业化生产是一个亟待解决的问题。 --氨基酸在手性药物合成中的应用。当前手性场部 产1000吨的氨基酸工厂，生产的手性中间体包括β-内酰胺抗生素侧链D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。氨基酸衍生物和多肽的药用价值和发展前景 --氨基酸衍生物：无论在治疗肝性疾病、心血管疾病，还是溃疡病、神经系统疾病等方面，氨基酸衍生物都已被广泛使用。如4-羟基脯氨酸在治疗慢性肝炎、防止肝硬化方面都很有效。N-乙酰L-谷酰胺铝、二羟基铝-L-组氨酸、组氨酸-维生素U-蛋氨酸、N-乙酰色氨酸的铝、钛、铋均为抗溃疡病有效药物。N-二甲基氨基-乙基-N-乙酰谷氨酸能恢复疲劳、治疗郁抑症和脑血管障碍引起的运动失调。L-α-甲基-β酪氨酸与肼基苯丙氨基酸脱羟酶的合剂，D-3-巯基-2-甲基丙酰基-L脯氨酸和利尿药合剂，都是很好的抗高血压药。赖氨酸阿司匹林，既保持了阿司匹林镇痛作用，又能降低副作用。N-乙酰半胱氨酸甲酯盐对支气管炎有很好疗效。 氨基酸衍生物还可作为抗生素和抗菌增效剂。如用长链脂肪酸酰化而成的N-酰化氨基酸、由高级醇经酯化而成的氨基酸酯、用低级醇把N-酰化氨基酸酯化成的N-酰基氨基酸酯，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱的抗菌活性，对霉菌也有作用，广泛用作活性剂和防腐剂。再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基酸衍生物，特别是加入氨基酸酯，则青霉素G和溶菌酶表现出强烈的抗菌力和溶菌力。 氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物，如：（1）以氨基酸作为载体的抗肿瘤药物。如苯丙氨酸芥子气，L-缬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物。（2）利用氨基酸衍生物作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物达到抗肿瘤的目的。如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。（3）氨基酸衍生物作为酶抑制剂的抗肿瘤药物。如N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况抑制剂，利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到抗肿瘤目的。（4）氨基酸衍生物作为中间产物的肿瘤抑制剂。（5）使癌细胞逆转的氨基酸衍生物。现已发现偶氮丝氨酸、E-羟基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗肿瘤活性大于自力霉素。专家认为这是抗肿瘤药物一个很有希望的发展方向。 （1）L-谷氨酰胺：是L-谷氨酰胺的γ-羧基酰胺化物，为条件必需性氨基酸。约占人体全部游离氨基酸的61％，是人体内含量最丰富的氨基酸。它既是重要的生化试剂，又是一种很有开发前途的新药。 近年来，医学研究表明，L-谷氨酰胺的缺乏会引发多种疾病，及时补充对机体各种机能有着广泛而重要的影响。1979年日本首先将其作为治疗消化道疾病的药物投放市场，用于治疗胃溃疡、节段性回肠炎、过敏性肠炎、慢性胃炎等。如日本寿制药株式会社生产的"麦滋林"，为L-谷氨酰胺/萸磺酸钠颗粒剂，能治疗胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。该胃药制剂现已进入我国市场。谷氨酰胺还具有其它生理功能：促进生长激素的增长，增进脑神经功能，增强肾排氨作用，延长淋巴细胞的寿命，促进细胞的生长。在发达国家，谷氨酰胺被认为是运动员提高成绩之营养配方中基本的成分。目前，L-谷氨酰胺已大量用于治疗运动员的运动综合症或运动后的疲劳恢复。 L-谷氨酰胺主要是通过微生物发酵法来生产。生产国主要是日本，韩国也有少量生产。我国也有不少学者研究L-谷氨酰胺的发酵工艺，现已产业化，但生产规模不大。如采用化学合成法生产L-谷氨酰胺，优点是成本较低，但生产过程中要使用大量有机溶剂，并对环境造成污染。 由于谷氨酰胺的不稳定性，所以其溶液既不耐热，又不耐贮存。但谷氨酰胺的短肽比较稳定，专家正致力于研究开发含有L-丙氨酰-L-谷氨酰胺肽或L-甘氨酰-L-谷氨酰胺肽的完全的新型氨基酸注射液制剂。 另外，L-谷氨酰胺也可作为一种营养添加剂加入食品、饮料、保健品中，而我国又是人口大国，故L-谷氨酰胺在这方面的市场前景将是巨大的。 （2）腺苷蛋氨酸（S-ADENOSyLmEthiONiNE）为含硫氨基酸衍生物，是一种非常好的抗忧郁药物，欧美各国竞相研制。主要利用腺苷转移活力高的酵母菌在蛋氨酸存在条件下发酵培养然后提纯制成。药用腺苷蛋氨酸（ADEmEtiONiNE）由意大利KNOLL药厂首先应用于临床，目前已有意大利、西班牙、俄罗斯、法国等国作为抗忧郁药和肝病药应用于临床。我国没有生产，完全依赖于进口，在210个进口药物品种中排列49位，急需研究开发。作为药物、保健品、食品添加剂等需求量逐渐增加。目前国外已将谷胱甘肽广泛用于中毒性疾病和肝脏疾病的治疗。最新研究发现谷胱甘肽及衍生物可抑制艾滋病毒，还可抑制黑色素生成酶而预防老人斑的生成。BOEhriNgErMANNhEiN正把谷胱甘肽开发成癌症治疗的新药。此外，谷胱甘肽在食品加工保鲜抗氧化上也有不俗的表现。 谷胱甘肽最早是从酵母中提取出来的，都是采用萃取法。但所得产品纯度和收率不高。采用化学法合成则存在成本高、反应步骤长、反应时间长、操作复杂、需光学拆分且污染严重等问题。随着生物技术的飞速发展，目前已普遍采用发酵法和酶法生产。在我国只能用萃取法少量生产谷胱甘肽，工艺落后、规模小、产量低。随着人们对谷胱甘肽研究及认识的不断深人，谷胱甘肽的市场需求将迅速扩大，抓紧开发研制并投入生产已成当务之急。 （2）阿斯巴甜：为蛋白型非糖二肽甜味剂，为蔗糖甜度的200倍，可供糖尿病等忌糖者食用。无热量，可用于减肥保健品。苯丙氨酸与L-天冬氨酸为原料合成阿斯巴甜。阿斯巴甜在体内代谢过程中的主要降解物为苯丙氨酸和天门冬氨酸，对正常人无害。但对于苯丙酮尿症（PKU）患者，因其代谢缺陷，体内过多的苯丙氨酸可影响患者的发育，所以对该病患者有禁用添加阿斯巴甜的食品。我国阿斯巴甜生产与应用刚刚起步，但发展力巨大。我国人口众多，食品消费量数值惊人，甜味剂需求潜力巨大。目前我国每年需消耗760万吨蔗糖，若其中的5％由阿斯巴甜来代替，即需阿斯巴甜约1600吨，以400元/千克计算，即有6.4亿元的市场。我国自80年代末就开始研究阿斯巴甜，但由于原料L-苯丙氨酸国内没有生产厂家，需进口，价格昂贵，导致生产成本无法同进口产品竞争，所以没有形成工业化生产。目前需求主要从美国或日本进口，由于价格太贵，市场供应数量有限，限制了阿斯巴甜在我国的应用。随着南京化工大学的海因酶法合成L-苯丙氨酸技术的日趋成熟，为我国发展L-苯丙氨酸和阿斯巴甜带来了技术上的支持，同时加快其产业化，不仅可以促进国内阿斯巴甜的生产与应用，还将获取良好的经济效益。我国药用氨基酸市场潜力巨大前景诱人 据国家药监局南方医药经济研究所分析，到1998年末，我国已能生产18种基本氨基酸中的绝大部分品种，目前仅有少数几个品种尚无法自主生产，仍需依赖进口。统计资料表明，目前我国药用氨基酸生产厂家已达近百家。全国药用氨基酸总产量已逾4000吨，比20世纪80年代末净增8倍，因此，在一定程度上说，药用氨基酸作为发展中的产业，市场潜力很大，前景十分诱人。 目前，国产氨基酸原料药存在的主要问题是：国产原料药的质量不及进口原料药；国产氨基酸原料药的价格偏高；我国许多氨基酸研制仅停留在实验室阶段，有的品种只停留在公斤级；由于国内氨基酸工业发展不平衡，部分产品重复投产导致某些氨基酸产品供大于求（其中包括赖氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸和半胱胺酸等）。
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