甲亢性肝损害

甲亢性肝损害

    甲状腺功能亢进症( 简称甲亢) 是内分泌系统的多发病、常见病, 可累及全身多个器官, 以心血管及神经系统多见, 但亦可累及肝脏, 引起肝肿大、肝功能异常, 甚至发生黄疸、肝硬化等, 统称为甲亢性肝损害。其发生率国内外文献报道不一, 有人认为少数甲亢可有轻度肝肿大, 也有人认为45% ~ 90% 无严重心肌损害的甲亢患者常并发显著的肝脏损害。

一、 病因及发病机制

    多数学者认为甲亢性肝损害可能与下列因素有关。

1、甲状腺激素毒性作用   甲状腺激素主要在肝脏代谢,生理状态下, 它直接( 或间接) 与肝细胞内的受体相结合, 不造成肝脏损害, 但过量时则致肝脏损害。很早就有人发现,在甲亢合并黄疸病例中, 胆红素无论是从血浆转运到肝细胞还是在肝细胞内的结合均存在先天或后天性缺陷, 这一缺陷因甲亢的存在而在临床上显露出来。病理上可见轻度到中度肝细胞淤胆, 肝小叶嗜酸细胞浸润和Kuffer 细胞增生, 并认为这一改变与甲状腺激素水平升高有关。

2、肝脏相对缺氧及肝营养不良   甲亢时机体代谢增高,内脏和组织耗氧量明显增加, 但肝脏血流并不增加, 使肝脏相对缺氧; 同时旺盛的新陈代谢使糖原、蛋白质、脂肪的合成减少而分解代谢亢进引起肝糖原、必需氨基酸及维生素消耗过多, 使肝脏相对营养不良, 二者可导致: 1 肝细胞脂肪变性, 表现为肝脏肿大; 2 随缺氧和营养不良进一步加重, 出现肝细胞坏死, 以肝小叶中央区为著, 表现为肝功能异常, 如血清转氨酶、胆红素升高等; 3 肝细胞的不断坏死及再生导致肝纤维化甚至肝硬化。

3、心力衰竭及感染、休克   心力衰竭在甲亢性心脏病中较常见, 可以引起肝静脉淤血, 甚至肝小叶中央坏死, 导致肝脏损害, 甚至肝硬化。并发感染、休克时可加重肝损害。

4、甲亢还不同程度影响肝内各种酶的活力, 从而影响机体代谢。Videla LA 等认为甲亢可导致Kuffer 细胞增生, 血清天冬氨酸转氨酶( AST) 增加, 肝内还原型谷胱甘肽( GSH) 耗竭, 并显著促进硫代巴比妥酸反应物( TBARS) 形成, 因而TBARS/ GSH 比值增加( 标志肝脏氧化应激反应的程度) , 并使肝内酵母多糖介导的化学荧光增强。其机制可能是由于Kuffer 细胞增生, 多形核白细胞浸润, 肝实质细胞活性氧化产物增加, 从而使巨噬细胞呼吸爆发活动加强所致。

5、甲亢性肝损害时, 特别是肝细胞的脂肪变性, 使肝脏合成TBG 减少, 导致游离型甲状腺素增加, 其生物活性增强, 加重肝损害。

6、甲亢时, 动脉血流量增加、流速加快, 肝动脉末梢枝与门脉枝的压力调节机制被破坏, 肝内正常压力不易维持, 周围血窦充血扩张, 继而出血压迫肝细胞, 造成肝萎缩。

7、甲亢是一种自身免疫病, 存在针对自身组织抗原的抗体, 可同时伴有其它自身免疫性疾病, 如重症肌无力、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、恶性贫血、萎缩性胃炎等, 当合并原发性胆汁性肝硬化( PBC)时, 表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症, 持续性胆汁淤积, 最终为再生结节不明显性肝硬化。

二、病理改变

    症状轻者多无改变, 肝脏电镜检查, 未见有淤胆及胆汁分泌的异常, 但可见线粒体增大, 光面内质网及糖原减少。症状较重者, 光镜下可见肝细胞的脂肪变性, 肝小叶中央坏死, 胆汁淤积。合并PBC 则可综合表现为: 肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓炎症, 胆小管管腔、管壁周围有淋巴细胞、浆细胞及成纤维细胞浸润; 小胆管不典型增生甚或消失, 毛细胆管扩张, 小叶周边淤胆; 肝细胞肿胀、羽毛样变性及坏死, 假小叶形成等。

三、临床特点

甲亢性肝损害大多无明显的特征表现, 与甲亢性心脏病、肌病、眼病有很大差别, 在甲亢控制后的短期内肝功能即能恢复; 即使合并PBC, 经抗甲亢治疗后, 肝功能也有不同程度的好转。甲亢性肝损害临床症状较轻微, 多表现为轻度的消化障碍, 如厌油、纳差、腹泻、乏力、肝区不适或隐痛、肝肿大, 查体发现肝区压痛或叩击痛; 也可以无肝损害症状, 只表现为甲亢症状。严重者可出现黄疸, 如瘙痒, 尿黄, 球结膜、全身皮肤黄染, 肝脾肿大, 肝功明显异常, 丙氨酸转氨酶( ALT) 明显升高等。很多学者认为甲亢性肝损害与患者年龄、病程及病情关系密切, 即甲亢性肝损害多见于甲亢病程长、年龄大而病情较重又长期未得到合理治疗的病例。侯莉等发现患者病情严重程度( 以轻中重表示)与其对应的肝功损害程度( 以ALT 表示) 呈正相关, 其中以重度甲亢患者肝损害最为严重。因此对年龄较大、病程较长、病情较重的甲亢患者应重视肝脏功能检查, 必要时应予积极护肝治疗。但杜映红认为肝损害的程度与甲亢的程度、病程无明显关系。以ALT 与总T3及甲亢的病程( 分为≤6 个月及＞6 个月两组) 作相关关系分析, 其相关系数分别为01181370、01076917、01 010536, 均无显著性差异( P >0.05)。当合并有PBC 时, 肝损害与甲亢的程度、病程及患者的年龄亦无明显关系。

四、诊断及鉴别诊断

1、诊断    具备以下四项者甲亢性肝损害诊断成立：

( 1) 根据典型的临床症状、体征及甲状腺功能检查以明确甲亢诊断。( 2) 肝功能检查具备下列一项或以上者：1 ALT 及AST 升高; 2 AKP 升高; 3 γ- GT 升高; 4 TB 或( 和) DB 升高; 5 总蛋白或( 和) 白蛋白下降; 6 肝肿大; 7 黄疸。( 3) 除

外其它原因所致肝功能损害及肝肿大。( 4) 甲亢控制后, 肝功能及肝肿大恢复正常。

2、鉴别诊断   甲亢性肝损害需与甲亢合并病毒性肝炎及甲亢合并药物性肝损害相鉴别, 尽管同样表现为肝功能损害, 但各有特点。

（1）甲亢伴肝炎与甲亢所致肝损害区别   

1 病史: 前者可出现在甲亢病程的任何时期, 多有较明显的流行病史( 如有与肝炎病人密切接触史等) , 与甲亢轻重程度无关, 后者多见长期未经正规抗甲状腺药物治疗或多为病情严重的患者;

2 症状: 前者除有甲亢表现外, 消化系统( 食欲不振, 厌油腻食物等) 症状明显,  而后者即使有肝损害, 食欲多无减弱甚而亢进;

3 实验室检查: 前者肝炎病毒标志物多为阳性, 而后者多为阴性, 这点可作为重要的鉴别依据;

4 治疗:经正规抗甲状腺治疗, 甲亢性肝损害的肝功能会逐渐好转,而甲亢伴肝炎者无明显好转。

（2）甲亢伴药物性肝损害( 抗甲状腺药物) 与甲亢所致肝损害鉴别   

1 病史: 前者均发生在甲亢治疗过程中, 有明确的服药史, 而后者多发生在甲亢治疗前或治疗不彻底情况下;

2 症状: 前者临床症状和体征多轻微, 常合并有皮疹、皮肤瘙痒等过敏现象, 停药后很快恢复, 而后者需经抗甲状腺药物治疗后肝功能才会好转;

3 实验室检查: 前者肝功能异常表现在ALT 升高, 多在服药后第1 个月发生, 外周血嗜酸性粒细胞升高, 而后者表现是多方面的;

4 肝功能恢复正常后, 前者一旦再次给予同种药物治疗, 肝损害可重复出

现, 而后者无此现象。

五、治疗

    本病治疗原则以控制甲亢为主, 同时辅以保肝治疗。

1、抗甲亢以药物为主, 丙基硫氧嘧啶为甲亢性肝损害的首选药物, 对暂不宜用硫脲类药物治疗的病人, 可用β受体阻滞剂心得安等, 阻抑T4转化为T3 , 减少耗氧量与负氮平衡;

2、对硫脲类药物有禁忌症的病人亦可选用131 碘放射疗法及( 或) 手术疗法;

3、停用一切损伤肝脏的药物;

4、 积极预防和治疗甲亢的合并症如心功能不全、感染、甲亢危象等;

5、护肝治疗, 充分休息, 加强营养, 选用维生素、氨基酸、能量合剂等。甲亢性肝损害如诊断及时, 治疗积极, 预后良好, 多数于2 个月内恢复正常。