1934年，美国康奈尔大学的研究人员克莱夫·麦凯（Clive McCay）发现了一个令人吃惊的现象：在保证营养均衡的情况下，限制热量摄入的大鼠，寿命几乎比不限制热量摄入的大鼠增加了30%至40%。这个现象吸引了很多人，有人用小鼠进行类似的研究，得出了类似的结论，热量控制的小鼠不仅寿命延长，而且更年轻，有活力，而且患和衰老有关的疾病比如癌症、糖尿病和自体免疫疾病的时间大大延迟。
随后，科学家在其他物种中进行类似的实验，在酵母、线虫、果蝇和狗这些动物身上都发现了同样的现象。华盛顿大学医学院的老年医学专家路易吉·方塔纳（Luigi Fontana）告诉本刊说：“热量限制是已知的最有效的阻止衰老的方法。”
事实上，这样的认识自古有之。西晋张华在《博物志》中就有“所食愈少，心愈开，年愈益；所食愈多，心愈塞，年愈损”的说法。但是经过70多年的研究，热量限制延缓衰老的机理仍不十分清楚，至今仍是老年医学研究的热点。
为了弄明白这个机制是否适用于人类，上世纪80年代末科学家启动了两项独立的恒河猴研究，一项是在美国威斯康星国家灵长类动物研究中心（WNPRC），另一项在美国国家老龄化研究所（NIA）开展。在灵长类动物中，猴与人是近亲，圈养恒河猴的性成熟年龄是在4至5岁，寿命约27岁。
威斯康星国立灵长类研究中心招募了7至14岁的年轻恒河猴。2009年，他们在《科学》杂志上发表了初步研究结果，在27岁时，普通的恒河猴会驼背，脸上的毛发变得灰白，皮肤下垂。相比之下，经过热量限制的同龄恒河猴一身棕色的皮毛，眼睛依然有神，并且精神高涨。这些猴子抵御衰老相关疾病的能力也增加了3倍，癌症、糖尿病、脑萎缩和心血管疾病发病率都大大降低。
美国国家老龄化研究所招募了1至14岁的年轻组恒河猴和16至23岁的老年组恒河猴，均受到了30%的热量限制。2012年8月，他们在《自然》杂志公布了初步研究结果，报告称热量限制不能延长猴子寿命，但是可以降低癌症发生率，并延缓衰老相关疾病发生。研究并未支持热量限制对心血管或糖尿病的益处。
威斯康星研究团队说热量限制的猴子与对照组相比，更少死于衰老相关疾病，而美国国家老龄化研究所的研究并未支持这一效果。这两个结果相反的研究引发了人们的争议，《自然》杂志在2012年12月关于衰老的专刊中又撰文专门讨论了这个问题。两个团队都认为结果差异可能是由实验设计带来的。美国国家老龄化研究所研究团队的一个负责人朱莉·麦迪森（Julie Mattison）说，他们限制了食物数量防止动物肥胖，他们使受到热量限制的猴子饮食更健康；而威斯康星研究团队的猴子则是随意喂养，想吃多少就吃多少。因此，他们对照组的猴子体重较轻，更为长寿。另外一个原因可能是因为饮食成分有所区别，例如蔗糖占据了威斯康星研究团队猴子饮食的28.5%，却只占美国国家老龄化研究所猴子饮食的3.9%，于是威斯康星超过40%的对照猴子得了糖尿病，这一数据在美国国家老龄化研究所的猴子中只有12.5%。
这两个研究团队打算将数据结合起来，以获得更明确的结果。他们都在用芯片分析热量限制时恒河猴体内表达发生变化的基因，并调节猴子的饮食。这样做能帮助他们了解衰老潜在的机制，以及饮食所带来的好处。不过，研究要在所有猴子自然死去后才能得到决定性结果，这意味着至少还要等上10年。然而也有持不同看法的人，美国国家老龄化研究所的研究人员唐·英格拉姆（Don Ingram）告诉本刊记者：“我期待更多针对饮食成分的研究，而非热量限制对于衰老影响的研究。人类的寿命是固定的吗？这一分钟我仍不相信。”
人类小白鼠
尽管热量限制的效果还缺乏足够的灵长类动物的证据，已经有不少人甘愿当起了小白鼠。CRONies这个词就是指那些自愿坚持热量限制饮食（Caloric Restriction with Optimal Nutrition）的人，男性一天摄入1400卡路里，女性一天摄入1120卡路里，比美国农业部建议的热量摄入少30%。
研究这类人群的方塔纳称：“热量限制在动物实验中的绝大多数功效都在人体内得到体现。那些中年开始热量限制饮食并坚持8年的人，心血管代谢非常好。”他乐观预计，“这些人在七八十岁时的血压水平还和青年人一样。”
方塔纳的研究团队发表数据显示，热量限制能够预防动脉粥样硬化，坚持热量限制饮食的人心脏更健康，其心脏弹性和心律变异性更佳。“这些研究表明，人类很可能会阻止肥胖、糖尿病和心血管疾病的发生，这可能会是我医生生涯中见到的最有效的事情。”目前他们正在收集CRONies人群的分子数据，检测脂肪和肌肉组织的基因表达谱和激素水平，希望发现这些数据与动物实验的关联。
热量限制也是在动物模型中研究衰老机制的有用工具。在此以前，研究人员一般培育寿命短的无脊椎动物，比如线虫或果蝇进行研究，但有些基因在这类生物中是不表达的。现在，研究人员们可以利用热量限制食谱建立哺乳动物模型，通过比较延长寿命的动物与正常动物，科学家希望揭示出缺失的基因在老化过程中是否重要。如果饮食不延长动物的寿命，那么丢失的基因可能是重要的环节。
至于热量限制是如何影响寿命和健康的，很多机制还不清楚，不过大多数研究人员相信，这一过程中存在几个核心通路。其中一个是IGF（胰岛素样生长因子），1996年南伊利诺伊大学医学院的老年病专家发现，抑制了生长激素或胰岛素样生长因子的突变型小鼠只有正常小鼠1/3大，但它们的寿命更长。这项研究首次证明，单个基因突变可以延长哺乳动物的寿命。
另一个通路是TOR蛋白，即雷帕霉素靶蛋白。雷帕霉素这个药物本身是用于抗排异的，比如用于器官移植之后，是降低免疫力的。但是研究人员发现，它能延长实验鼠的寿命。2009年的报告显示，在600日龄小鼠食物中添加雷帕霉素（大约相当于人类年龄60岁），使雌性小鼠寿命增加了14%，雄性小鼠寿命增加了9%。数据让许多研究衰老的科学家们表示信服，美国得克萨斯大学健康科学中心的生物学家阿兰·理查森（Arlan Richardson）从事衰老研究40余年，见证了不少抗衰老药物的来来去去，例如维生素E、维生素C和褪黑素等。在他眼里，即便开发出抗衰老药物是不可能完成的，但雷帕霉素仍是一大突破。虽然现在还不清楚雷帕霉素延长寿命的机制，他的研究团队已经开始在绒猴中对雷帕霉素进行测试。
此外，还有一个可能的通路是Sirtuins，这是一种抗衰老酶，这类蛋白有7个成员，自1999年发现以来引起了科学界的广泛兴趣。此前有研究显示靶标Sirtuins的红酒成分白藜芦醇能够延长肥胖小鼠的寿命，不过后来的研究中并未发现白藜芦醇有延长寿命的作用。2010年《科学》杂志发表了一篇综述，将Sirtuins排除在热量限制的分子机制之外，认为Sirtuins可能与健康和疾病有关，但其与衰老的关联没有说服力。这篇综述一经发表就引起了轩然大波，到目前为止相关领域的研究者们还是各持己见。如今，仍有许多科学家相信白藜芦醇的功效，葛兰素史克制药公司旗下的一家公司就正在测试白藜芦醇衍生物治疗溃疡性结肠炎和牛皮癣的效果。
关于热量限制的研究还有很多未知数。这其中最大的困难莫过于说服大量人群坚持热量限制饮食，抛弃口腹之欲。方塔纳说根据他的经验，不节制饮食的美国男人倾向于一天吃到推荐热量的上限——3000卡路里。“不过至少从理论上来说，这给我们一种可能，通过一种干涉手段预防多种衰老相关的疾病。很多疾病我们已经研究了几十年甚至上百年，研究老化的潜在过程，有可能一次性解决许多与年龄有关的疾病。”他说。
