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文章发布日期：2013年03月08日 来 源：临床肝胆病杂志 作 者：张启迪，陆伦根
An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases ZHANG Qidi，LU Lungen.(Department of Gastroenterology,Shanghai First People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China) Key words: hepacivirus; guidebooks; United States 美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)发布此临床指南，美国传染病协会、美国胃肠病学协会和国立病毒性肝炎协会支持此指南。 序文 推荐提供制定指南的数据资料，依据如下：(1)正式综述和近年出版的文献分析 (MEDLINE检索至2011年6月)；(2)美国医师学院的健康评估与制定实践指南手册；(3) AASLD和美国胃肠病协会临床实践指南及其声明政策；(4)作者关于丙型肝炎治疗的经验。 本文推荐诊断，治疗和预防方面的首选方法供临床医生使用。所有患者遵循一致的治疗，但与标准治疗相比，应该倾向于更加灵活。具体的推荐依据相关的发表资料。为了更全面地描述支持推荐的证据质量，AASLD实践指南委员会需要对每一项推荐的证据分类(反映益处和风险)与分级(评估强度和可靠性)(见表1，取自美国心脏病学会和美国心脏协会的实践指南)。 表1 推荐的分级系统
引言 慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的治疗标准为应用聚乙二醇干扰素(peginterferon, PEG-IFN)和利巴韦林(ribavirin, RBV)。HCV基因1, 4, 5, 6型给予48周，HCV基因2, 3型给予24周，持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)率在基因1型为40%~50%，在基因2和3型为80%或更高。一旦获得，SVR与长期HCV感染清除相关，可认为是病毒“治愈”，同时发病率和病死率也可改善。自从最近更新的慢性丙型肝炎(CHC)治疗指南改变了基因1型慢性HCV感染的最佳治疗方案后，有两个重要的进展：直接抗病毒药物（DAA）的开发和鉴别出若干与HCV感染自发和治疗诱导清除相关的单核苷酸多态性。 虽然PEG-IFN和RBV仍是抗病毒治疗的重要药物，但DAA可使很多基因1型慢性HCV感染者SVR率大大改善，减少疗程。虽然目前数据有限，但先前的治疗指南需要修订。本指南综述了目前基因1型慢性HCV感染的最佳治疗方案，但这不能解决患者选择治疗的优先方案和特殊患者的治疗。 直接抗病毒药物 病毒生命周期的许多步骤提供多个潜在的药理学靶点。当前至少有5种不同的药物类开发用于CHC的治疗。但仅HCV非结构蛋白3/4A(nonstructural protein 3/4A, NS3/4A)丝氨酸蛋白酶抑制剂被美国食品药品管理局(FDA)批准。 蛋白酶抑制剂 RNA复制和病毒组装需要NS3/4A丝氨酸蛋白酶。博赛泼维(boceprevir, BOC)和特拉普韦(Telaprevir, TVR)为两种NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，显著地抑制基因1型HCV的复制，提高初治和复治患者SVR率。II期试验显示TVR也可很好地抑制基因2型HCV感染，但对基因3型无效。有限的资料显示BOC既可抑制2型也可抑制3型HCV感染，然而，这两个药物都不能单独用于基因2和3型HCV感染，单用任何蛋白酶抑制剂都可致选择性耐药变异，导致抗病毒失败。联合蛋白酶抑制剂和PEG-IFN和RBV可限制选择性耐药变异，提高抗病毒应答。 初治患者 博赛泼维 SPRINT~II期试验评估了BOC治疗黑人和白人初治患者。黑人患者数量较少，可能不能足够评估这类患者对药物的真实反应。所有患者均先用PEG-IFN和RBV治疗4周，随后随机分别给予以下治疗：(1)如果治疗8周(三联治疗4周)时，HCV RNA水平检测不到(定义为<10~15 IU/mL)，则BOC、PEG-IFN和RBV给予24周(依据应答情况指导治疗)；但是如果随访8周直到24周任何时间HCV RNA仍可检测到(缓慢病毒学应答)，停止BOC，给予标准治疗再治疗20周；(2)BOC、PEG-IFN和RBV给予44周；(3)标准治疗，PEG-IFN和RBV治疗44周。BOC剂量为800 mg，3次/d，随餐服用。BOC组总体SVR率(分别为63%和66%)较标准治疗组(38%)高，且不同人种有区别(图1)。白人患者应答指导治疗、固定疗程和标准治疗组SVR率分别为67%、69%和41%；黑人患者应答指导治疗、固定疗程和标准治疗组SVR率分别为42%、53%和23% (图1)。白种人BOC组54%出现快速病毒学应答(8周时HCV RNA检测不到)。相反，黑人患者BOC组仅20%出现快速病毒学应答。若不论种族因素，8周时HCV RNA转为阴性的患者(BOC组和标准治疗组分别为57%, 17%)，应答指导治疗组、固定疗程组和标准治疗组SVR率分别为88%、90%和85%；相反，若HCV RNA在8周时仍可检测到，三组SVR率分别为36%、40%和30% (图2)。 图1 慢性基因1型HCV感染初治患者总体和依据种族SVR率：BOC+ PEG-IFN+ RBV对比标准治疗。所有患者均先用PEG-IFN和RBV治疗4周，随后随机分别给予以下治疗：(1)如果治疗8周(三联治疗4周)时，HCV RNA水平检测不到(<10~15 IU/ml)，则BOC、PEG-IFN和RBV给予24周(依据应答情况指导治疗)；但是如果随访8周直到24周任何时间HCV RNA仍可检测到(缓慢病毒学应答)，停止BOC，给予标准治疗再治疗20周；(2)BOC、PEG-IFN和RBV给予44周；(3)标准治疗，PEG-IFN和RBV治疗44周 图2 慢性基因1型HCV感染初治患者总体和依据快速病毒学应答(8周时HCV RNA检测不到，其中4周的诱导治疗)的SVR率：BOC+ PEG-IFN+ RBV对比标准治疗。所有患者均先用PEG-IFN和RBV治疗4周，随后予(1)BOC/PEG-IFN/RBV 应答指导治疗：患者获得快速病毒学应答(8周时HCV RNA检测不到，4周初始治疗)，则应答指导治疗治疗24周；若快速病毒学应答未获得，则三重治疗到28周后，再给予标准治疗治疗20周。(2) 标准治疗组给予PEG-IFN和RBV48周。值得注意的是，快速病毒学应答阳性和阴性患者总数与总的入组患者数不等，可能因为8周时HCV RNA值有丢失 亚组分析包括进展期肝纤维化、种族和HCV病毒量等可影响标准治疗疗效的因素后，含BOC组的SVR率仍较高。此外，应答指导治疗组和固定疗程组SVR率相似，因此，AASLD和FDA推荐无肝硬化的初治患者使用应答指导治疗。基于目前有限的资料，FDA建议代偿期肝硬化患者不应接受应答指导治疗，但这还需进一步的研究。值得注意的是，如果病毒学应答未达到应答指导治疗标准，如缓慢的病毒学应答，FDA(依据模型)推荐4周标准治疗后给予三联治疗32周，最后再予PEG-IFN和RBV治疗12周，这与III期方案不同。若HCV RNA水平12周时≥100 IU/ml或24周时≥10~15 IU/ml，所有治疗都应停止。 特拉普韦 两项3期试验评估TVR联合PEG-IFN和RBV治疗基因1型慢性HCV感染初治患者的效果。由于数量有限，黑人患者未作为单独队列，所以不能充分评估其对药物的真实疗效。预实验时，患者予TVR联合PEG-IFN和RBV治疗8周或12周。TVR 750 mg，每8 h随餐(尤其脂肪餐)口服。8周和12周治疗获得扩大的快速病毒学应答患者，即HCV RNA水平在4和12周时检测不到(<10~15 IU/ml)，则治疗到24周；若未得到扩大的快速病毒学应答患者，给予PEG-IFN和RBV48周。所有对照组患者PEG-IFN和RBV治疗48周。8周和12周治疗组患者总体SVR率分别为69％和75％，而对照组为44%(表2和图3)。应用应答指导治疗方法，T8PR和T12PR组患者获得扩大的快速病毒学应答分别为58%和57%，最终获得SVR分别为89%和83%。因此，扩大的快速病毒学应答似乎是获得SVR的最强预测指标。 标准治疗反应差的患者中，加用TVR后SVR率高于标准治疗组。虽然TVR III期研究包括了少数黑人患者和一些难治的患者，但SVR应答率仍提高了，这与种族和肝纤维化程度无关。黑人患者TVR方案的SVR率(8周组, 58%；12周组, 62%)显著高于标准治疗方案(25%)(图3)。此外，TVR方案获得扩大的快速病毒学应答的患者SVR率>80%。12周组和8周组有严重纤维化的患者SVR率分别为62%和53%，如果患者获得扩大的快速病毒学应答，则SVR率可大于80%。12周组中，病毒载量(>800 000或<800 000 IU/ml)对SVR率的影响最小：高病毒载量和低病毒载量的患者SVR率分别为74%和78%。 Sherman 等的III期临床试验着重研究了扩大的快速病毒学应答的患者应答指导治疗的效果。所有患者均先给予TVR为基础的三联治疗12周，再单独予PEG-IFN和RBV。获得扩大的快速病毒学应答的患者第20周时随机再予4或28周的PEG-IFN和RBV附加治疗，而未获得扩大的快速病毒学应答的患者直接给予28周的PEG-IFN和RBV附加治疗。患者总体SVR率为72%(图4)，接近预实验的75%。65%的患者获得扩大的快速病毒学应答，附加4周或28周PEG-IFN和RBV治疗后，SVR率分别为92%和88%(图4)。相反，未获得扩大的快速病毒学应答的患者SVR率仅为64%。这些资料表明，依据扩大的快速病毒学应答的应答指导治疗策略可在不影响SVR率的情况下缩短疗程，且这一方法适用于2/3的基因1型慢性HCV感染者。然而，应答指导治疗可能不适用于肝硬化患者，此外，难治性患者的治疗资料仍然缺乏。如果HCV RNA水平4、12周时≥1000 IU/ml或24周时≥10~15 IU/ml，所有治疗都应停止。 图3 基因1型慢性HCV感染初治患者总体和按种族分类的SVR率：TVR + PEG-IFN+ RBV治疗8或12周与标准治疗对比。三联治疗组出现扩大的快速病毒学应答的患者(指第4周和12周检测不到HCV RNA)治疗24周(应答指导治疗)；若没有出现扩大的快速病毒学应答，则治疗至48周。标准疗法为PEG-IFN 和RBV治疗48周 图4 TVR+ PEG-IFN+ RBV治疗基因1型慢性HCV感染初治患者，全部、获得、未获得扩大的快速病毒学应答(第4周和第12周检测不到HCV RNA)的患者SVR率。患者获得扩大的快速病毒学应答附加4周或28周SOC治疗；如果没有获得扩大的快速病毒学应答直接给予28周SOC治疗 表2 蛋白酶抑制剂联合PEG-IFN、RBV治疗1型慢性HCV感染初治患者比较
注：RCT：随机对照试验；PR：PEG-INF联合RBV；SOC：标准治疗；RGT：应答指导治疗；T8PR：8周TVR联合PEG-INF、RBV治疗；T12PR：12周TVR联合PEG-INF、RBV治疗。所有患者均先用PEG-IFN和RBV治疗4周，随后随机给予：随后随机分别给予以下治疗：(1)如果治疗8周(三联治疗4周)时，HCV RNA水平检测不到(<10~15 IU/ml)，则BOC、PEG-IFN和RBV给予24周(依据应答情况指导治疗)；但是如果随访8周直到24周任何时间HCV RNA仍可检测到(缓慢病毒学应答)，停止BOC，给予标准治疗再治疗20周；(2)BOC、PEG-IFN和RBV给予44周；(3)标准治疗，PEG-IFN和RBV治疗44周。患者予TVR联合PEG-IFN和RBV治疗8(T8PR)或12周(T12PR)。T8PR和T12PR组获得扩大的快速病毒学应答患者，即HCV RNA水平在4和12周时检测不到(<10~15 IU/ml)，则治疗到24周；若未得到扩大的快速病毒学应答，给予PEG-IFN和RBV48周。所有对照组患者PEG-IFN和RBV治疗48周。 推荐意见 1、基因1型慢性HCV感染首选BOC或TVR联合PEG-IFNα和RBV(Class 1，Level A)。 2、BOC或TVR不应在无PEG-IFNα和RBV(按体重给药)的情况下应用。 初治患者 3、推荐先予PEG-IFNα和RBV4周，再予BOC(800 mg, 3次/d，随餐服用)联合PEG-IFNα和RBV 22~48周(Class 1, Level A)。 4、无肝硬化的患者，先予PEG-IFNα和RBV 4周，再予博赛泼维联合PEG-IFN α和RBV，若第8和24周HCV RNA未检出，则可缩短疗程，总疗程为28周(4周诱导治疗和24周三联治疗) (Class 2a, Level B)。 5、如果治疗12周HCV RNA>100 IU/ml或24周仍可检测到，则应停止所有药物(Class 2a, Level B)。 6、推荐先予TVR 750 mg(每日三次，随餐服用)联合PEG-IFNα和RBV 12周，再予PEG-IFNα和RBV 12~36周(Class 1, Level A)。 7、无肝硬化的患者，如果TVR、PEG-IFN α和RBV治疗4周和12周时HCV RNA未检出，则可缩短疗程，为24周(Class 2a, Level A)。 8、肝硬化患者应予BOC或TVR联合PEG-IFN α和RBV治疗48周(Class 2b, Level B)。 9、特拉普韦、PEG-IFNα和RBV治疗，如果HCV RNA水平4或12周时>1,000 IU/ml或24周时仍可检测到，则应停药(Class 2a, Level B)。 复治患者 三类治疗失败的CHC患者。无应答患者：治疗12周HCV RNA水平下降<2个log IU/ml；部分应答患者：治疗12周HCV RNA水平下降>2个log IU/ml，但治疗24周时仍可检测到；复发患者：治疗期间HCV RNA未检出，但治疗结束后又再次出现。III期试验对这3类复治患者行BOC或TVR联合PEG-IFN和RBV治疗。BOC组方案为4周PEG-IFN和RBV诱导治疗后，对比应答指导治疗(BOC联合PEG-IFN和RBV治疗32周；如果治疗8周后HCV RNA仍可检测到，再给予12周标准治疗)、44周固定疗程的三联治疗(共48周)和标准治疗。TVR组方案分为三组：(1) 患者接受三联治疗12周，再予标准治疗36周；(2)患者予标准治疗诱导治疗4周，再予三联治疗12周，最后再接受标准治疗32周；(3) 标准治疗48周。这两项研究均显示三联治疗的患者SVR率显著高于标准治疗的患者。BOC研究(应答试验2)，接受三联治疗的2组患者SVR率分别为66%和59%，而标准治疗组仅为21%。接受三联治疗的复发患者的SVR率(分别为75%和69%)高于部分应答者(分别为52%和40%)，而标准治疗复发患者和部分应答者SVR率分别为29%和7%。这项实验未包含无应答患者(表3和图5)。相似地，TVR研究中，包含TVR三联治疗组的SVR率分别为64%和66%(复发患者为83％和88％，部分应答患者59％和54％，无应答患者29％和33％)，而标准治疗仅为17%(复发患者为24%，部分应答患者15%，无应答患者5%)(图6)。BOC和TVR实验都显示三联治疗的反应与先前PEG-IFN和RBV治疗的结果有关，因此，询问先前治疗的反应很重要。BOC实验显示，复发者SVR率高于部分应答患者。TVR研究显示SVR率复发者>部分应答患者>无应答患者 (表3和图6)。 图5 基因1型慢性HCV感染复治患者总体、复发和部分应答患者SVR率：BOC联合PEG-IFN和RBV对比标准治疗。所有患者先予PEG-IFN和RBV治疗4周，随后随机分为三组：(1) 44周固定时间的三联治疗；(2) 如果治疗8和12周后HCV RNA仍未检测到，则BOC联合PEG-IFN和RBV治疗32周；如果治疗8周后HCV RNA仍可检测到，但12周时已检测不到，三联治疗至32周停止，随后再予12周标准治疗(共48周)；(3) PEG-IFN和RBV治疗48周为标准组 图6 基因1型慢性HCV感染复治患者总体、复发、部分应答和无应答患者SVR率。T12PR48：TVR联合PEG-IFN和RBV治疗12周后予标准治疗36周；LIT12PR48：患者予标准引入治疗4周，再予三联治疗12周，最后再接受SOC治疗32周；SOC组为PEG-IFN和RBV治疗48周 表3 蛋白酶抑制剂联合PEG-IFN和RBV治疗复治患者的对比
注：BOC/PR48：4周PEG-IFN和RBV引入治疗后，再予4周固定时间的三联治疗；LI-T12PR48：患者予标准引入治疗4周，再予三联治疗12周，最后再接受标准治疗32周；PR：PEG-IFN联合RBV；PR48：PEG-IFN联合RBV治疗48周；RCT：随机对照试验； RGT：应答指导治疗；SOC：标准治疗；T8PR：8周TVR联合PPEG-IFN、RBV治疗；T12PR：12周TVR联合PEG-IFN、RBV治疗；T12PR48：TVR联合PEG-IFN和RBV治疗12周后予标准治疗36周。BOC组方案为4周PEG-IFN和RBV引入治疗后，对比应答指导治疗(BOC联合PEG-IFN和RBV治疗32周；如果治疗8周后HCV RNA仍可检测到，再给予12周标准治疗)、44周固定时间的三联治疗(共48周)和标准治疗。TRV预实验包括引入治疗组，但FDA批准的方案不包括引入治疗方案。TVR联合PEG-IFN和RBV对比标准治疗。 因此，确定患者复治的方案应考虑其先前对PEG-IFN和RBV的反应和先前治疗失败的原因(如药物剂量不足或副作用)。复发和部分应答患者用含蛋白酶抑制剂的三联药物复治后，SVR率较高，所以应考虑复治。无应答患者是否治疗应个体化，尤其是肝硬化患者，因为TVR试验显示不到1/3的无应答患者获得SVR；而BOC组未包括无应答患者。此外，大多数无应答患者可出现抗病毒药物耐药。然而，FDA表示BOC可用于无应答患者，但考虑到缺乏确切的III期临床试验资料，所以BOC用于无应答患者仍需谨慎，直到有进一步的研究支持。同样，任何可能对无应答患者有益的治疗，都应衡量耐药风险、严重副作用和治疗费用。 依据是否获得扩大的快速病毒学应答，应答指导治疗方法用于评估BOC试验的再治疗。获得扩大的快速病毒学应答(指8至20周HCV RNA均为阴性)的患者三联治疗的疗程由48周缩短至36周，SVR率无明显下降(应答指导治疗组和固定疗程组SVR率分别为59%和66%)。然而，肝硬化患者应答指导治疗治疗的患者SVR率明显低于48周固定疗程组(分别为35%和77%)。BOC耐药变异常见于诱导治疗期间对干扰素反应差的患者(HCV RNA下降 <1 log)。TVR试验无应答指导治疗的可比数据，然而，复发患者SVR率和初治患者同样高，而且应答指导治疗组和48周治疗组，TVR均应用12周。因此，尽管没有直接的数据支持复发患者可用应答指导治疗方法应用TVR，但与BOC一同，FDA支持这个推荐意见。 引入治疗的效果 引入治疗是否有益仍不明确。理论上，引入治疗可通过保持加入蛋白酶抑制剂时PEG-IFN和RBV的稳定量，来减少病毒突破和耐药的风险。此外，引入治疗可观察患者对干扰素的反应，评估接受BOC或TVR后SVR率。干扰素反应不佳的患者(4周引入治疗HCV RNA降低小于1 lg)，SVR率低于对干扰素反应较好的患者。然而，加入BOC可改善引入治疗反应不佳的患者SVR率(28%~38%，若不加蛋白酶抑制剂仅为4%)，因此，引入治疗反应差的患者也不应否定加入蛋白酶抑制剂。 然而，BOC II期临床试验直接对比引入治疗和非引入治疗组后显示：28周疗程SVR分别为56%和54%，48周疗程分别为75%和67%。整合所有II期试验显示无引入治疗的患者较接受引入治 疗的患者更倾向于高病毒学突破，分别为9%和4% (P=0.06)。然而，由于所有III期BOC试验都有引入治疗阶段，除非有相反的证据，否则BOC治疗均应有4周的引入治疗。TVR3期试验中未评估初治患者是否应引入治疗，因此此药物无相关推荐。 推荐意见 复治患者 10、先前IFNα或PEG-IFNα和/或RBV标准治疗过的患者，推荐复治时给予BOC或TVR联合PEG-IFNα和RBV(体重给量)治疗(Class 1, Level A)。 11、先前IFNα或PEG-IFNα和/或RBV标准治疗无反应的患者，可予TVR联合PEG-IFN α和RBV(体重给量)治疗(Class 2b, Level B)。 12、复治的患者，BOC或TVR为基础的方案可用于复发患者(BOC：Class 2a, Level B；TVR：Class 2b, Level C)，也可用于部分应答患者(BOC：Class 2b, Level B；TVR：Class 3, Level C)，但不推荐用于无应答患者(Class 3, Level C)。 13、BOC联合PEG-IFNα和RBV复治后，如果12周HCV RNA>100 IU/ml，由于抗病毒药物耐药的可能性很高，应停止所有治疗(Class 1, Level B)。 14、TVR联合PEG-IFNα和RBV再次治疗后，如果4或12周HCV RNA>1000 IU/ml，由于抗病毒药物耐药的可能性很高，应停止所有治疗(Class 1, Level B)。 不良反应 蛋白酶抑制剂治疗的患者副作用发生频率高于单独使用PEG-IFN和RBV的患者。BOC试验组最常见的不良反应是贫血和味觉障碍，TVR实验组最常见的是皮疹、贫血、瘙痒、恶心和腹泻。III期TVR试验显示，56%的TVR治疗的患者出现皮疹，而标准治疗组仅为32%。皮疹通常为药源性湿疹或斑丘疹。大多数患者为轻到中度皮疹，但约4%的患者为严重皮疹(大于50%的体表面积)。皮疹使6%的患者停止TVR，1%的患者停止整个治疗方案。Stevens Johnson综合征或药物诱导的全身反应发生率小于1%，但仍高于其它一般药物。局部或全身应用皮质类固醇或口服抗组胺药物治疗皮疹的疗效尚不明确。瘙痒通常与皮疹有关，但并不是总是，大约见于50%接受TVR治疗的患者。 两种蛋白酶抑制剂治疗的患者都可发生贫血。BOC治疗的患者49%出现血红蛋白低于10 g/dl(2级毒性)，而标准治疗组仅29%发生。9%的患者发生血红蛋白低于8.5 g/dl(3级毒性)。12周TVR治疗的患者，36%血红蛋白低于10 g/dl，而标准治疗组仅为14%；9%的患者血红蛋白低于8.5 g/dl。因为造血生长因子TVR试验中不允许添加，所以出现贫血患者停药率比无贫血患者高5%~6%。然而，贫血或减少RBV量都不会影响SVR率。值得注意的是，SVR率是在比较RBV减少量和促红细胞生成素治疗得出来的。相似地，减少RBV量不影响SVR率，因此，贫血发生后应首先减少RBV量。因为BOC治疗疗程(24~44周)长于TVR疗程(12周)，所以BOC方案更易出现贫血，更需要减少RBV量和加用促红细胞生成素。然而，使用促红细胞生成素应权衡其利弊和高额费用，FDA未批准其用于HCV治疗。若受不良反应限制蛋白酶抑制剂的使用，PEG-IFN和RBV可继续应用使其出现治疗应答。没有资料有助选择其他可替代的HCV 蛋白酶抑制剂。如果PEG-IFN和/或RBV产生严重不良反应，那就应减量或停止应用。如果停止PEG-IFN和RBV任何一个，HCV 蛋白酶抑制剂也应停止。其余的副作用可参考药物说明书。 药物互相作用 CHC患者除了用治疗HCV感染的药物，还经常用其他药物，且蛋白酶抑制剂可抑制肝药物代谢酶，如细胞色素P450 2C(CYP2C)、CYP3A4或CYP1A，因此BOC和TVR与联用的药物之间有潜在互相作用。这些药物包括他汀类药物、免疫抑制剂、治疗HIV感染、机会性感染、心理障碍与成瘾性物质支持治疗的药物。BOC和TVR都可与若干药物互相作用，增加或减少药代动力学参数。因此，医生应在治疗前阅读说明书的相关药物。这可参考FDA网站：www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm。也可参考http//:222.drug- interactions.com和www.hep-druginteractions.org。 药物耐药和监测 蛋白酶抑制剂为基础的治疗可出现抗病毒药物耐药变异，且可致病毒学治疗失败和复发(表2和3)。BOC和TVR高或低水平的耐药都出现在NS3/4A丝氨酸蛋白酶的催化位点。BOC和TVR治疗的患者变异相似，表明这2种蛋白酶抑制剂存在一定的交叉耐药。两项III期试验对所有患者基线和未达到SVR的患者行NS3/4A区域序列分析显示，患者基线时仅很少一部分有抗病毒药物耐药，BOC组为7%，TVR组为5%，但似乎并不影响对另一蛋白酶抑制剂的反应。 接受BOC方案的初治患者，治疗期间共有16%的患者出现抗病毒药物耐药变异(表2)。TVR相关的抗病毒药物耐药变异治疗期间初治患者发生率为12%，复治患者为22%(表2和3)。大部分(80%~90%)病毒学突破、不完全应答或停止蛋白酶抑制剂复发的患者出现抗病毒药物耐药变异。BOC研究发现IFN反应差(引入治疗时HCV RNA下降<1 log)与高耐药率相关。TVR治疗的患者，12周初始治疗后病毒学治疗失败，耐药率发生很高，而病毒学治疗失败发生较晚，出现在单独使用PEG-IFN和RBV时，则耐药变异发生率较低。这些研究突出了IFN应答对预防出现抗病毒药物耐药的重要性。 蛋白酶抑制剂治疗期间抗病毒药物耐药变异的临床意义还不明确。纵向随访2期试验纳入的患者2年，BOC耐药变异见于43%的患者。同样，原有TVR耐药的患者，平均随访45周后，仍有40%的患者检测出耐药变异。一般说来，耐药变异的下降或消失与患者的健康有关。 需要进一步的资料确定蛋白酶抑制剂治疗期间和治疗后的变异是否会对治疗方案的选择有影响。HCV 1a比1b更易出现耐药变异和病毒学突破，因为亚型1b比1a耐药变异时有更多的基因障碍。因此，HCV亚型可帮助选择进一步的治疗方案和预测耐药发生。最后，为最小化突变发生，可在抗病毒治疗可能失败时及早停止蛋白酶抑制剂治疗。虽然II期和III期试验病毒治疗停止变化很大，但依据HCV RNA水平停止三联治疗在4和12周是关键。当前的数据表明，BOC治疗的患者，如果12周病毒量>100 IU/ml或24周>10~15 IU/ml，则应停止BOC；TVR治疗的患者，如果4或12周病毒量>1000 IU/ml或24周仍可检测到HCV RNA，则应停止TVR治疗。 推荐意见 15、蛋白酶抑制剂为基础的方案治疗慢性丙型肝炎患者时，若发生贫血，应减少RBV剂量(Class 2a, Level A)。 16、蛋白酶抑制剂为基础的方案应严密监测HCV RNA水平，如果发生病毒学突破(血清HCV RNA增加>最低值的1 log)，应停止蛋白酶抑制剂(Class 1, Level A)。 17、一种蛋白酶抑制剂治疗后，未获得病毒学应答、发生病毒学突破或复发的患者，都不应再用另一种蛋白酶抑制剂治疗(Class2a, Level C)。 三联治疗期间HCV RNA结果的应用和说明 直接抗病毒药物治疗CHC过程中测定HCV RNA水平对确定适当的疗程、何时停止治疗和评估SVR有很大帮助。几种方法可用于定量HCV RNA，但有不同的量化下限和检测范围。结果可检测到但低于量化下限不等同于作出应答指导治疗的决定，因为患者不同病毒学侧面SVR率可能存在差异。BOC和TVR III期试验中，量化下限为25 IU/ml，检测极限在9.3~10 IU/ml。最近的一项FDA分析显示8周时高达17%的BOC治疗的患者和4周时28%的TVR治疗的患者得到“检测靶”低于量化下限。这些患者SVR率(5%~20%的低SVR率，主要因为复发增加)显著低于那些“未检测到的”患者。因此，FDA推荐“靶目标未检测到”作为行应答指导治疗的决定。 考虑到这一问题的临床重要性，还需研究来确定可精确预测SVR的最佳的截断点和时间点。FDA推荐使用敏感的实时逆转录聚合酶链反应来监测治疗期间HCV RNA水平。医生应该选择HCV RNA的量化下限≤ 25 IU/ml，可检测到的下限大约为10~15 IU/ml的检测试剂。依据HCV RNA未检出可作出大多数关于应答指导治疗的重要决定。 推荐意见 18、推荐HCV RNA量化下限≤25 IU / ml，可检测到的最低范围10~15 IU /ml的HCV检测方法用于监测三联治疗期间的治疗反应 (Class 2a, Level A)。 19、HCV 蛋白酶抑制剂治疗4周后，敏感方法未检测到病毒应考虑行应答指导治疗 (Class 1, Level A) 白介素28B(IL-28B)在选择治疗方案和决定治疗中的作用 联合PEG-IFN和RBV治疗后获得SVR及HCV感染自发清除的可能性取决于IL-28B附近核苷酸序列和19号染色体上的IFNγ的基因片段。rs12979860 位点的单核苷酸多态性为C或T等位基因有高度预测作用。自发清除HCV感染的患者CC基因型的概率是进展为CHC患者的2倍。慢性基因1型HCV感染患者PEG-IFN和RBV治疗后，白种人CC、CT、TT基因型SVR率分别为69%、33%和27%，黑人患者SVR率分别为48%、15%和13%。IL-28B基因型检测对于SVR的预测价值高于治疗前HCV RNA水平、纤维化程度、年龄性别，且在HCV基因1型中的作用高于2和3型病毒。还有一些IL-28B附近的基因多态性可预测SVR：rs8099917位点上的G或T等位基因，T为优势基因，此外白种人rs12979860上的C基因型也提供相同的信息。 一项研究对III期试验的数据行初步分析，即使BOC或TVR治疗的患者，IL-28B基因型仍可预测SVR。白人患者接受BOC治疗48后，CC、CT、TT基因型患者SVR率分别为80％、71％、59％。白人患者接受TVR治疗12周后，CC、CT、TT基因型患者SVR率分别为90％、71％、73％。IL-28B基因型还可预测是否能行应答指导治疗。白人初治患者予BOC治疗后，8周时CC和CT/TT基因型患者分别89%和52%到达HCV RNA临界值。白人初治患者予TVR治疗后，CC、CT、TT基因型患者分别78%、57%、45%患者获得扩大的快速病毒学应答。虽然IL28B基因型提供SVR率和简化疗程的可能性，但即使是优势基因型CC的患者，仍没有足够的资料支持不用蛋白酶抑制剂。此外，阴性预测的T等位基因患者并不是排除蛋白酶抑制剂治疗的足够指标，因为大于一半的TT基因型白人患者可获得SVR。 总之，IL-28B基因型是重要的治疗前预测治疗反应的指标。应考虑到IL-28B基因型检测很可能影响医生或患者决定是否开始治疗。目前还没有足够的数据表明IL-28B基因型检测可用于推荐优势基因型(CC)患者选择标准治疗而不是蛋白酶抑制剂方案，以及确定任一治疗的疗程。 推荐意见 20、IL-28B基因型是基因1型慢性HCV感染采用PEG-IFN联合RBV或蛋白酶抑制剂三联方案治疗前重要的预测指标。如果医生或患者想了解可能的治疗反应及疗程，可考虑检测IL-28B基因型(Class 2a, Level B)。 特殊患者 很多需要治疗的亚组患者(HIV和HCV共感染患者、失代偿期肝硬化、肝移植患者)缺乏相关的治疗信息。I期和II期试验提供了指导相关治疗的一些临时信息。BOC和TVR经肝脏代谢，BOC主要通过醛酮还原酶(aldoketoreductase, AKR)系统代谢，但也可经细胞色素P450酶系统代谢；TVR仅经细胞色素P450酶系统代谢，且两者代谢物大部分经粪便排出，很少部分经尿排出。因此，肾功能不全患者无需调整BOC或TVR剂量。不同程度慢性肝损伤患者予BOC治疗，未发现药代动力学参数差异有临床意义，因此，肝硬化和肝损伤患者无需调整剂量。虽然TVR可用于治疗轻度肝功能损伤(Child分级A，5~6分)，但中度至重度肝功能不全的HCV感染患者不应使用，因为没有这类患者药代动力学或安全数据的资料。如前所述，BOC和TVR都是CYP3A4的抑制剂，同时给予CYP3A4底物的药物应谨慎，并应密切监测。HIV感染和移植患者用药多，药物之间的互相作用使治疗更加复杂，因此，这类患者使用BOC或TVR应严密的临床监测。TVR和BOC不推荐用于儿童及18周岁以下的青少年，因为这类患者的安全性和有效性还不明确。因此，BOC和TVR很有希望改善特殊患者的SVR，但复杂的治疗问题仍需进一步的II、III期试验评估。 参考文献(略) 本文首次发表于[Hepatology, 2011,54(4):1433-1444] |
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