非小细胞肺癌NCCN指南更新解读

美国国立综合癌症网络（NCCN）是21 家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟， 其制定的《NCCN 肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。目前《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（简称《指南》）的最新版本为2012.V2 版，本文将对其主要更新内容做一解读。

 

肺癌预防和筛查：LDCT 筛查减少高危人群死亡获肯定

新版《指南》指出， 肺癌是一类复杂疾病， 烟草暴露是肺癌的首要致病因素，85%~90% 的肺癌是由直接或间接吸烟引起。长期吸烟还可导致第二原发癌、其他吸烟相关疾病、药物相互作用，导致患者生活质量下降及生存期缩短。

去年，具有里程碑意义的美国国家肺筛查试验（NLST）表明，与胸部X 线筛查相比，采用低剂量螺旋CT（LDCT）扫描筛查重度吸烟者可降低20% 的肺癌死亡率，由于获益显著，该试验被提前终止。虽然NLST 试验结果鼓舞人心，但实际操作中还有很多问题需要解决，比如筛查对象的选择、筛查频率的确定、如何处理尚不明确的筛查结果以及如何减少对非肺癌患者的干预措施。

新版《指南》删除了2011版中“现阶段NCCN 不推荐临床上常规应用LDCT 进行肺癌筛查”的内容，更新为“LDCT肺癌筛查可以降低特定高危人群肺癌死亡率（吸烟量≥ 30 包/年的55 岁以上烟民）”，但也并未推荐对高危人群行LDCT肺癌筛查。

 

早期NSCLC 治疗：推荐胸腔镜肺叶切除术

新版《指南》指出， 手术前评价应根据医疗环境、经济条件和医疗资源等因素灵活掌握。在规模较大且胸腔镜手术经验丰富的医学中心，经选择的早期NSCLC 患者可行胸腔镜肺叶切除术（VAST）。尤其对于高危患者，VAST 可改善患者的近期转归，包括疼痛、住院时间和康复时间。

对于早期（ Ⅰ、Ⅱ 期）NSCLC，根治性手术± 辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下几方面。

 

根治术淋巴结切除范围

根据ACOSOG Z0030 研究结果，早期NSCLC 患者行纵隔淋巴结清扫术或系统性纵隔淋巴结采样术的预后相当，且前者并未增加合并症的发生率。

最近的研究数据显示，若行纵隔淋巴结采样术，则须进行规范的系统性采样，即每站均须切除至少1 个淋巴结。对于右侧肺癌， 应对2R、4R、7、8、9 组纵隔淋巴结进行切除；对于左侧肺癌，则须切除4L、5、6、7、8、9 组纵隔淋巴结。

 

Ⅰ B 期高危人群应辅助化疗

对于切缘阴性的Ⅰ B 期患者，新版《指南》指出具备分化差（包括神经内分泌癌）、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径＞ 4cm、脏层胸膜受累及淋巴结受累高危因素者，可选择进行辅助化疗（2B 类推荐）。

 

亚肺叶切除

肺段切除和楔形切除肺实质切缘应>2 cm 或大于结节直径。决定行亚肺叶切除前应常规对肺门和纵隔淋巴结进行采样，这并不增加手术并发症发生率。亚肺叶切除（推荐肺段切除）主要应用于以下情况：（1）肺功能低或严重合并症不能接受肺叶切除；（2）直径<2 cm 的周围型肺结节（位于肺实质外侧1/3）最少具有以下1 种特征： 单纯原位腺癌、CT 显示结节GGO 成分>50% 、影像学随诊明确倍增时间>400 d。

 

局部晚期NSCLC 治疗：建议同步放化疗后行巩固化疗

对于局部晚期NSCLC（Ⅲ期），多学科综合治疗是推荐的治疗模式。对于可手术切除患者，手术+ 辅助化疗、新辅助化疗或新辅助放化疗+ 手术是认可的治疗方式。新版《指南》认为同步放化疗是首选的新辅助手段；对于不可手术切除的患者，同步放化疗是首选治疗方法。新版《指南》推荐同步放化疗后进行巩固化疗（2A 类推荐）。

对于局部侵犯的T3 和T4病变，要求整块切除受侵结构达到切缘阴性。如果一个外科医生或医疗机构不能确定完全切除的可能性，就应该考虑请大规模专科肺癌中心会诊。

 

N2 阳性患者治疗：术前可选新辅助放化疗或化疗

由于N2 阳性的患者具有明显的异质性，新版《指南》对这部分患者进行了较为详细的阐述。N2 阳性分为两大类：术前N2 淋巴结评价为阴性，但术后证实为阳性者；术前已病理证实N2 阳性者。前者的治疗模式往往是根治性手术+辅助治疗，而后者应采用新辅助化疗或新辅助放化疗± 手术的治疗策略。虽然对手术在N2 阳性的肺癌患者中的作用存在争议，但专家组认为，目前的研究并未充分考虑到N2 阳性患者的异质性以及可能的手术获益。

对于N2 的评估， 建议在初始治疗前进行影像学和病理学评估，尽可能采用支气管内超声引导针吸活检（EBUSTBNA）进行病理学证实，保留纵隔镜作为手术前纵隔分期的最后确诊方法。

术前新辅助放化疗或化疗均是新版《指南》推荐的治疗模式。专家组认为，患者接受新辅助放化疗+ 手术或新辅助化疗+ 手术+ 术后放疗总生存期类似，虽然新辅助放化疗有效率高，但不良反应也较大。

对于新辅助治疗的疗效评估，新版《指南》推荐再次进行纵隔镜检查，但考虑到技术难度较大，推荐治疗前使用EBUS-TBNA 进行纵膈评价，保留纵隔镜作为新辅助化疗后纵膈分期的方法。

新版《指南》公布了对NCCN 成员单位进行的一个关于N2 阳性病例治疗策略的问卷调查结果。调查发现即使在美国顶级肿瘤中心，也仅有部分中心采用新版《指南》所推荐的诊治模式，90.5% 的中心对只有1 站纵膈淋巴结转移且直径＜ 3 cm 的患者选择手术治疗，47.6% 的中心对≥ 2 站纵膈淋巴结转移且直径＜ 3 cm 的患者选择手术治疗。80% 的中心采用EBUSTBNA进行治疗前纵隔分期。40.5% 的中心在新辅助治疗后决定是否手术治疗前再次进行纵膈病理学分期，54.8% 的中心对于经初始评估需要接受全肺切除的患者选择新辅助治疗+ 手术的治疗式。

 

晚期NSCLC 治疗：非鳞癌患者推荐常规EGFR 突变检测

由于EGFR 突变在肺鳞癌中发生率＜ 3.6%，因此新版《指南》不支持对鳞癌患者行常规的EGFR 突变检测，一线治疗仍选择以铂类为基础的两药联合方案± 贝伐珠单抗或西妥昔单抗。

对于非鳞癌患者，新版《指南》则推荐进行常规的EGFR 突变检测，阳性者接受EGFR-TKI治疗。另外，基于BR.21 研究的结果，对体能状况（PS）评分为3~4 的EGFR 突变者，推荐一线给予厄洛替尼或吉非替尼治疗。

新版《指南》对局部治疗的推荐更积极，推荐了2 种孤立脑转移患者的局部治疗模式：（1）手术切除转移灶序贯全脑放疗（WBRT）；（2）立体定向放射手术（SRS）。同时，将对孤立性肾上腺转移患者的局部干预由3 类推荐改为2B 类。但对是否能手术切除原发灶并未严格要求。

 

预测和预后分子标志物纳入EML4-ALK：Crizotinib 为靶向新药选择

继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA 核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK 作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。在美国人群中，EML4-ALK 融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK 融合基因的NSCLC 患者对EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK 突变的检测尤为重要。但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK 突变检测方法。

目前，Crizotinib 是针对EML4-ALK 的靶向治疗新药，其是ALK 和生长因子受体蛋白（MET） 的TKI。Crizotinib对EML4-ALK 突变型晚期NSCLC 患者的疾病控制率可达90%，其临床应用前景值得期待。EML4-ALK 也有望成为继EGFR 后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

新版《指南》推荐对于腺癌、大细胞癌以及未分类的NSCLC， 常规进行ALK 融合基因检查，对于鳞状细胞癌EML4-ALK检测不作为常规要求（2A 类推荐）。

对于ALK 融合基因阳性的患者，推荐Crizotinib 作为治疗的选择。

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