谢安楎—乳腺导管原位癌的诊断与复发预测

    国际著名肿瘤学家谢安楎在世界上最早应用《肿瘤离子靶向技术》，并不断加以完善。依靠这类技术，能够精确定位到同一种肿瘤的不同类型上不同的靶点，真正实现“一把钥匙开一把锁”的治疗效果。在乳腺癌治疗上取得巨大成功，除乳腺癌之外，经过多年的实践，谢安楎在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、肺癌、大肠癌、肝癌、白血病、淋巴癌等常见恶性肿瘤靶向治疗中也积累了丰富的经验。不久的将来，凭借“乳腺癌个体化靶向治疗模式的建立和推广”，可让乳腺癌病人真正得到量体裁衣式的个性化治疗，这会给更多患者带来福音。

    乳腺导管原位癌（DCIS）及伴微浸润是一种早期乳腺癌, 临床上常无明显的阳性体征，但可以看到以下的一些征象：乳腺局部腺体增厚，且发展较快；乳头溢液，常为持续的固定单一乳管的新鲜或陈旧血性溢液；乳头湿疹样改变，常反复发作，病史较长；乳腺腺体局限性、结节性增生，且有团块形成的趋势等。有的以乳房肿块、乳头溢液及不随月经周期变化的腺体局限性增厚为主要表现。  

    谢安楎说：目前提高DCIS治愈率、降低死亡率关键仍在于早发现、早诊断、早治疗,该病的发现和诊断主要依靠影像学和组织病理学检查。普查性的钼靶检查已成为欧美发现DCIS的最主要方法。本组钼靶检查诊断阳性率94.9%。提示X线钼靶检查是 DCIS诊断的重要方法。常见表现可包括线样分枝状及颗粒点状微小钙化灶,致密块影,常沿导管走向呈V形、圆形、不规则形或呈分散的小簇状分布。彩色超声检查阳性检出率为88.2%。其中 1例钼靶摄片阴性,彩超示局部组织结构混乱,多发小结节,以及血供丰富,疑癌而行手术治疗,术后证实为导管内癌。术中冰冻活检阳性率为94.0%,仍有一定的假阴性率,可能是由于取材的局限性所致,提示冰冻病检亦不能成为诊断DCIS的可靠方法。更多报告表明,乳头溢液细胞学涂片、针吸活检在 DCIS的诊断中不具有特征性,但它们在鉴别病变的良恶性上有较高价值,故亦可作为常规的检查手段来运用。故我们认为辅助检查中钼靶摄片、彩色超声、针吸活检以及乳管镜检查等方法可综合运用,提高DSCI的检出率。针对中青年妇女定期做钼靶X线筛查和定期彩色B超检查有助于早期发现DCIS。

    一、DCIS的诊断    

    凡中年女性，临床上发现有以上一些阳性征象者，应警惕乳腺DCIS的可能。以下辅助检查有助于对DCIS的早期发现和诊断。

    1、钼靶X线摄像

   早年，DCIS的诊断主要根据肿块、乳头溢液、及乳头派杰病等临床表现。20世纪80年代以来，钼靶X线乳房摄影的特殊影像效果，使其迅速成为普查中诊断DCIS的最主要手段，美国每年新确诊的DCIS中，高达90%有乳腺摄片异常，其中微小钙化是最常见的影像学表现。Tabar等的研究也显示同样结果，在207例DCIS中，198例X线片异常，其中即有150例（76%）表现为微小钙化。DCIS如不治疗，将有部分进展为浸润性癌，而在DCIS阶段，经治疗后20年的相对生存率可达97.0%，由此可以看出，经乳腺钼靶X线摄片早期诊断DCIS对提高乳腺癌远期疗效有举足轻重的作用。

    DCIS的钼靶表现有一定特征。钙化是DCIS最常见的影像学表现，由于病变部位的不同，可位于近乳头的大导管或远离乳头的小导管。因此，对钼靶影像上钙化分布范围，手术时应力求切除干净。许多研究表明，根据DCIS的影像学表现，尤其是钙化形态，能提示病变的恶性度高低：线状、分叶状、带毛刺的结节状钙化，是低分化的特征；光滑界清的结节、点状钙化则倾向于高分化DCIS。典型的DCIS不伴肿块的簇状钙化，呈V形分布或长条形软组织影从乳头向深处生长，据此可以做出DCIS的肯定诊断；某一象限内的不伴软组织肿块的圆形、不规则形、甚至在同一象限内分散分布的多个小簇状钙化，也提示DCIS的可能。现代数字化钼铑靶X线机输出比钼靶机稍高能量的X线，可较满意地穿透致密型或体积大而钼靶X线穿透欠佳的乳腺，明显提高了影像质量，从而更易于检出癌灶。

    2、乳腺B超

    DCIS的超声声像图表现为位于导管内的不规则肿块，管状低回声信号。对其他各种软组织病变的诊断能力也高于钼靶片。另外，B超检查由于采用了彩色多普勒技术而使其对乳腺癌的诊断价值有了明显提高，其影像特性不仅提高了识别肿块性病灶内部结构的准确性，其对病灶内部及周围血运信号的显示也可为乳腺良恶性病变的诊断提供重要依据。一般而言，B超在显示致密腺体内的病灶和病灶内外血运情况方面比钼靶机更具优势，但在显示微小钙化灶方面，则钼靶机明显为优。而DCIS在影像检查中，又恰恰多因微小钙化而被发现。因此，在目前各种对DCIS的影像检查方法中，仍以钼靶X线摄片最具诊断价值。对致密型腺体或年轻患者，结合应用B超检查，可提高检出率或诊断准确性。

    3、磁共振检查

    磁共振（MRI）因其独特的成像机制，对乳腺不仅可以分层分析，同时还具有较强的空间分辨率和时间分辨率，比其他方法能更清晰地显示肿瘤大小、边界和浸润程度，并对多中心和多病灶病变的敏感性较高，腺体致密与否对MRI也无影响。因此，常用于指导活检时确定病灶部位和在保乳手术前检查有无多灶或多中心癌灶及其范围。但一般平扫并未显示比X线或超声等方法为优，须采用增强法方能充分发挥其优势。许多研究表明，增强MRI诊断乳腺癌的特异性为37%～98%，但敏感度极高，可达94%～100%。因此，临床可适当选用MRI诊断乳腺癌，尤其适合检测DCIS的多中心或多灶性。Sloan-Kettering癌症中心的Morris医师分析207例保乳术后应用MRI对患乳复查情况，提示其中27例有异常需活检，结果有11例为癌复发，另16例为良性病灶；11例癌中6例为DCIS。尤其值得提出的是，11例中有9例临床未触及任何病灶，X线也未见异常，其中浸润性癌的体积平均仅0.8cm。此项研究认为，MRI可以检出保乳术后临床和X线尚不能发现的隐性早期复发癌。另外，已有将MRI试用于乳腺癌筛查的报道。在2003年美国临床肿瘤学会（ASCO）第39届年会上，Kriege等报道应用钼靶机和MRI两种方法对1 848名有家族性和遗传性危险的高危妇女进行筛查，结果两者的敏感度分别为36%和71%，后者明显为高，总共检出30例乳腺癌，其中6例为DCIS。尽管MRI检查有其优势，但其设备及检查费用昂贵，同时增强法检查需经血管注入造影剂，属创伤性手段，因此，目前仅限于选择性使用，不适合作为常规检诊方法。

    4、活   检

    目前较普遍应用的活检方法有细针针吸细胞学检查（fine needle aspiration，FNA），空芯针活检(core biopsy，CB)和影像学定位的活检。 细针穿刺定位下切除活检，该技术在乳腺癌早期诊断中的作用已被肯定。该方法相对安全，创伤不大，确诊率高，临床上已被广泛应用。穿刺的指征是x线检查中发现有微小钙化或不规则腺体密度增高者，可在x线立体定位下将细针穿刺到可疑部位，然后沿穿刺针所指引的部位行切除活检，行病理检查，常可获得较满意的诊断结果。该方法运用中应注意细针穿刺定位的准确性，切除组织的范围应适当扩大，以免漏诊。

    针吸细胞学检查该方法操作简便，患者痛苦小，结果较可靠。对于临床上乳腺可触及可疑片状增厚者行针吸，将吸出的脱落细胞涂片行病理检查，常可获得较高的诊断率。若诊断有困难者，可用单克隆抗体对这些脱落细胞进行免疫病理学染色，可以提高恶性细胞的检出率。该方法在操作时可在病变部位多点、多方向穿刺，以达到提高阳性率的目的。

    导管内窥镜该方法是20世纪90年代由日本学者冈崎发明，是乳头溢液病因诊断最新的检测手段，具有诊断率高、可重复检查等优点。乳腺导管内视镜技术的临床应用使得部分DCIS可以在直视下进行诊断成为可能。DCIS的主要临床表现之一是自发性乳头溢液，尤其在早期DCIS尚未形成肿块时，常常是惟一症状。过去对该症状的检查主要靠溢液涂片细胞学和X线摄片间接影像学诊断。而该阶段的DCIS在内视镜直视下便已可发现导管壁增粗变硬、上皮不规则隆起，或多发性小结节状新生物，表面有出血或凝血块，病变较固定，再加上准确的活检可明确诊断。临床应用结果表明，该项技术诊断早期DCIS有较高符合率，但仪器价格昂贵影响了它的推广。

    其他检查如近红外线扫描近年来已有不少学者用近红外线扫描来对乳腺癌的早期诊断进行了研究，且取得了一定效果。尤其在乳腺癌普查中显示了一定的优越性。液晶热图诊断等均对DCIS的诊断有一定价值。

    二、术后局部复发的预测

    防止DCIS进展为浸润性癌是治疗的关键，但术后一旦局部复发，约50%为浸润性。目前认为影响局部复发的因素有如下几种。

    ⑴手术切缘

    为达到最好的美容效果，在保证切缘干净的同时，应争取少切除组织。但切缘最小达到多少能有效减少复发，至今仍有争议。单纯肿块切除后切缘阳性或切缘过小均可增加局部复发的危险。Van Nuys 报道切缘＜1mm局部复发率为58%，＜10mm为20%，＞10mm为3%。Solin 也报道，切缘阳性或近切缘与切缘阴性相比，局部复发率分别为29%和7%。Chan结果表明，近切缘与清楚切缘组有高度显著差异（P＜0.001）；而且近切缘小于1mm时，即使辅以放疗和TAM治疗也不能降低其局部复发率，故目前大多认为安全切缘至少为10mm。

    ⑵肿瘤大小

    DCIS体积越大，发生隐性浸润的可能性越大。Lagios的研究表明，直径>2.5cm者，其侵袭表现明显高于<2.5cm者。当然发生局部复发和淋巴转移等危险也随之增大。

    ⑶组织学

    DCIS可分为粉刺型和非粉刺型。粉刺型DCIS通常瘤体较大，易于浸润生长，增殖较快，具有高级核，非整倍高的增殖率和蛋白过表达，因而表现更趋恶性，行保乳术后较非粉刺型更易复发。Solin等报道一组10年随访的两种DCIS的实际局部复发率没有区别，但高级核粉刺型局部复发间隔时间为3.1年，低核分级为6.5年。NSABP-17研究中，坏死存在的患者比无坏死或轻度坏死的患者，单纯肿物切除后也有较高的局部失败率。

    ⑷核分级

    DCIS核分级高低与无复发生存率和总的生存率之间有显著的相关性。分化差的（高级核）DCIS较低中级分化的侵袭复发率高。研究还显示，高级核的非整倍率比低级核者高。我国研究也表明，高级核的DCIS中常见C-erbB-2 过度表达，p53和PCNA 表达也高，具有较高的恶性度。

    ⑸年龄、家族史、绝经状态等因素对DCIS术后局部复发的影响尚无定论，且不同病例组常见相互矛盾的结果，这些方面尚在继续研究中。

    如何利用众多预后因素综合分析评估DCIS术后局部复发风险，Silverstein提出一种 van Nuys 预后指标（van Nuys Prognostic Index, VNPI）评估系统，根据三项预后因素（组织病理、肿瘤大小、切缘距离）综合分析预测局部复发的危险。该系统中每项因素分为1～3分，三项因素分数的总和为危险度指数，总分8～9分者考虑行全乳切除，5～7分者可行局部切除加放疗，3～4分者方可行局部广泛切除。该评估方法是在总结既往一些客观经验的基础上提出的，但是否适合临床推广应用，其科学性和实用性尚须进一步验证。

    谢安楎指出：美国国立外科辅助乳腺和大肠项目（NSABP）B-17等多组前瞻性试验表明，DCIS单纯局部切除后，5年同侧乳腺复发率8%～43%。复发者中约半数已进展为浸润性癌，正是这种进展为浸润性癌的危险是治疗DCIS的关键。SEER从ER状态的角度对DCIS与浸润性癌的关系进行了分析，结果显示，DCIS的ER状态与继发性浸润性癌有很高的一致性（83%），尤其在ER阳性的DCIS中，90%与ER阳性的浸润性癌相关，ER阴性者也有60%与ER阴性的浸润性癌相关。这些结果进一步证实了DCIS向浸润性癌发展的关系，并明确了ER状态在乳腺癌的发生发展过程中可能是一个相对早期和比较固定的事件。Allred等应用显微分离技术研究DCIS与浸润性癌之间的基因差异，见仅有很少的主要基因表达在两者中有差异，而且发现在DCIS向浸润性癌进展的过程中，其基质改变和影响穿透基质膜的变化起着重要作用。

    理论上，DCIS发生微小浸润，即提示有发生转移的可能，对临床选择治疗方法有一定价值。但何为微小转移尚难界定，美国癌症联合委员会（AJCC）提出，瘤细胞侵出管外1mm以上方定为微小浸润。隐性浸润是DCIS行全乳房切除的标本行病理检查才发现的浸润灶，其发现率高低相差很大，为2%～20%。Lagios等对111例全乳标本的研究发现，所有隐性浸润灶发生在直径45mm以上的DCIS中，在直径大于55mm的DCIS中，接近50%伴有隐性浸润。Gump等研究也发现，在可触及肿块的DCIS中，11%伴有隐性浸润。上述结果提示，隐性浸润的发生与DCIS的体积大小有关，尽管微小或隐性浸润是否对预后有影响尚无定论，但临床应考虑这一因素。