下面是小弟我的 1篇拙作,欢迎大家交流 ［摘要］代谢综合征（MS）是一组代谢紊乱性疾病的总称，目前已成为严重威胁人类生活健康的新兴、高发性疾病。靶向MS病理生理过程关键环节，同时纠正多种代谢紊乱症状是MS新型治疗新药物的研究方向。以往研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs)α、β/δ和γ、11β-羟基类固醇脱氢酶１(11βHSD1) 、肝X受体(LXR)、大麻素受体1(CB1)等分子与MS（包括胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化等）的发生发展密切相关。本文就上述分子作为MS治疗药物潜在靶标的研究进展作一综述。 代谢综合征（MS）是一组代谢紊乱性疾病的总称。MS患者同时表现出多重心血管危险因素。1980s， Reaven[1]称其为“x综合征”，1990s，Kaplan称其为“死亡四重奏” 。2005 年4 月在德国召开的第一届国际糖尿病前期暨MS 大会上，国际糖尿病联盟（IDF）在原世界卫生组织（WHO）和美国成人胆固醇教育计划第3 次报告（ATP-Ⅲ）基础上对MS 诊断标准达成一致，并颁布了MS全球共识定义[2]： 即在具备中心性肥胖基础之上同时具有下列4 种因素中任意两项：①高甘油三酯；②低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；③血压升高；④空腹血糖升高。近年来MS患病率急剧增加，美国25岁以上人群中，MS患病率超过25%[3]，而50岁以上人群更高达40%以上[4]。国内类似调查结果表明我国MS患病率也呈现明显上升趋势，仅北京市职业人群MS患病率在老年组中就超过20% [5]。 虽然生活方式改善（即体重控制，规律性体育锻炼和饮食等）被认为是MS早期干预的首选措施，但药物治疗对生活方式干预效果不佳及高危心血管患者仍为必需的手段。目前，对这样一个多因素征候群的药物治疗往往是针对MS的某一因素进行的，这种方式虽然可以暂时缓解某一症状，但在全面控制疾病的发展上效果不佳，最终需要针对几种临床症状的多药联合治疗。由此极易导致不良反应增多和治疗成本增加[6]。因此，能够同时有效纠正MS多种临床紊乱因素的治疗药物成为新近研究的热点。本文拟就相关的研究进况做以下综述。 1过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs) PPARs是1990s发现的核受体超家族成员之一[7]。已发现的PPARα、β/δ和γ三种亚型分别由不同基因编码，表达于不同组织（见表1），并行使其组织特异性的作用。近十几年来研究表明，各组织中表达的PPARs调控靶基因表达，广泛参与了脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、血糖稳态、细胞生长和分化等多种生物学过程[8, 9]，与MS发生发展密切相关，因此靶向PPAR单亚型或多亚型的激动剂为MS的综合治疗提供了新的选择（见表2）。 表1 PPAR三种不同亚型的组织分布 PPARα PPARδ PPARγ 组织分布 肝，心肌，肾, 肠中高表达，视网膜，免疫系统 广泛分布，骨骼肌（分别是α、γ的10、50倍）高表达 脂肪组织高表达，骨骼肌，肝，肠，肾，脾，血管，免疫系统 表2 PPAR靶向激动剂对人类代谢终点的药理学效应 PPAR靶标 BG IS TG TC FFA LDLc HDLc 局限性与不良反应 PPARα －/? －/? ?? ?? ? ? ? 对BG 与IS效果较差；胆结石；尿肌酸激酶升高；肌萎缩 PPARγ ?? ? －/? －/? ?? ? － 水肿，CHF，增重，贫血，增加LDL, 需要监测肝功 PPARδ* －/? ? ? ?? ? ?? 长期应用需要监测肝功，需进一步评价 PPARα/γ ? ? ? ? ? －/? ? 增重（?），贫血，需要监测肝功需进一步评价 PPARγ/δ ? ? ? ? 缺乏评价数据 PPARα/γ/δ ?? ?? ?? ?? ?? ? ??? 缺乏评价数据 *包括在灵长类动物模型的评价结果 BG：血糖；IS，胰岛素敏感性； TG，甘油三脂；TC，总胆固醇；FFA，游离脂肪酸；LDLc，低密度脂蛋白胆固醇；HDLc，高密度脂蛋白胆固醇；CHF，充血性心衰 1.1 PPARα PPARα主要分布于肝脏组织内，作为药靶，PPARα激活主要调节涉及脂质和脂蛋白动态平衡的相关基因表达。目前PPARα激动剂在临床上主要用于高脂血症的治疗，其调血脂的主要作用机制主要为 ⑴PPARα通过诱导肝脏脂肪酸转运蛋白（FATP）、肉碱脂酰转移酶（CPT1）、脂酰合成酶（ACS）的表达，刺激线粒体内的脂肪酸β氧化；调解细胞色素P450表达，促进ω氧化。⑵直接上调肝细胞中脂蛋白脂酶（LPL），降低载脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）表达，解除ApoCⅢ对LPL的抑制作用，增强LPL活化，加速乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三脂水解，并由此间接保护HDLc功能活性。⑶诱导HDLc的主要载脂蛋白（ApoA1和ApoA2）的表达与分泌，促进胆固醇的逆向摄取，提高HDLc水平。⑷抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织入肝合成TG和VLDL。⑸诱导ABCA1和B类清道夫受体CLA-1/SRB-1的表达，刺激巨噬细胞分泌ATP-结合盒 A1（ABCA1），加速胆固醇从巨噬细胞中流出[10]。 然而，近来报道结果以及在我们的动物实验中也发现了PPARα类激动剂对二型糖尿病（T2DM）胰岛素抵抗具有一定程度的改善作用。在对体重和体脂含量无影响的情况下PPARα激动剂能够明显改善两种IR动物模型（饮食诱导C57BL/6 小鼠和肥胖Zucker大鼠）的IR程度，降低其高胰岛素血症和高血糖[11]。具有MS特征的MSG小鼠非诺贝特（150mg/kg/day）连续给药40天，口服糖耐量结果显示，能够明显改善其糖不耐受状况（待发）。而且，还有研究发现其具有减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）等抗动脉粥样硬化（AS）的药理作用[12]。这些进一步支持激活该靶标对MS具有一定的综合改善的潜质。但在该类化合物开发中尤其应注意的是只在啮齿类上表现出的致肝脏肿大的副作用。 1. 2 PPARγ PPARγ主要分布于脂肪组织，是胰岛素增敏剂作用靶标，激活PPARγ可有效调控糖脂代谢关键基因的表达。目前PPARγ激动剂在临床上广泛应用于T2DM的治疗。其主要作用机制[3, 10, 13]有⑴通过促进前脂肪细胞分化，增加小脂肪细胞数目，诱导一系列脂类生成相关的蛋白质表达而提高脂肪组织贮脂能力，同时新分化的小脂肪细胞具有更高胰岛素的敏感性；⑵激活脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂蛋白脂酶（LPL）、脂肪酸结合蛋白（aP2）和脂酰合成酶（ACS），促进脂肪细胞对循环FFAs摄取与代谢，降低其循环中水平，增加肝脏和肌肉的葡萄糖的利用，促进糖类代谢。⑶上调肝脏SR-BI（肝B类Ⅰ型清道夫受体）水平，提高肝脏摄取胆固醇的能力，减少外周组织的脂肪异位积聚。⑷促进骨骼肌GLUT4的表达及转位，直接促进骨骼肌葡萄糖的利用。 此外，进一步研究还发现了PPARγ激活还会产生其它有利于MS治疗的作用，包括：⑴抑制脂肪细胞NF-kB的转录调控功能，拮抗TNF-α诱导的脂肪细胞基因表达的重构化，减少瘦素、抵抗素等诱导胰岛素抵抗性细胞因子的产生和释放, 增加血中Adiponectin水平。⑵抗炎症，减少急性时相反应蛋白CRP，并诱导单核细胞分化为巨噬细胞, 抑制培养的巨噬细胞前炎症因子和粘附因子的表达。⑶抑制动脉粥样硬化（AS），PPARγ参与C/EBPδ的负反馈调节环路，而C/EBPδ在启动血管炎症和随后的AS始动与进展中起着关键性作用。⑷促进血管平滑肌细胞一氧化氮（NO）表达，降低T2DM患者的血压。⑸抑制脂肪细胞11βHSD1的生成与激活。 可以看出，激活PPARγ不仅能有效改善胰岛素敏感性并对血脂紊乱和血压等也都具有一定调节作用。因此，PPARγ应该是MS治疗药物的较为理想的靶标。 值得提出的是，已有的PPARγ激动剂如，罗格列酮等不同程度地存在着水肿及体脂增多的副作用，其对心血管系统的潜在影响也在进一步的评估中，因此，新型的、用于MS治疗PPARγ激动剂的研发应注意上述因素。 1.3 PPARβ（δ）虽然PPARβ体内广泛分布，其对代谢的调控功能主要是通过骨骼肌和脂肪组织。研究表明该亚型激动剂能有效促进脂肪酸和糖代谢有利于MS发生的两个核心因素——IR与肥胖的改善。 PPARβ激动剂可能的作用机理如下[3, 14-17]： 在脂代谢调控方面⑴有效促进骨骼肌、心肌、脂肪组织的脂肪酸摄取、β氧化和能量耗散等体内脂肪酸代谢去路而调节血脂、减轻肥胖、改善IR。⑵显著升高血HDLc（HDLc数量增加），伴随血中apoA-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ增加，促进体内巨噬细胞、肠细胞以及纤维细胞中ABCA1的表达，下调肠内NPC1L1表达，抑制肠内胆固醇吸收。⑶增加肌肉中氧化型纤维比例与含量，提高琥珀酸脱氢酶活性；上调C2C12肌细胞中脂代谢相关基因的表达，如调节脂肪酸摄取的FAT/CD36，脂肪酸转运与氧化的脂肪酸结合蛋白（FABP），CPT-1b以及LPL和ACS等；减少脂类异位积聚。⑸通过直接上调心肌脂肪酸氧化（FAO）相关基因或拮抗NF-kB（核转录因子）对心肌FAO的抑制，而促进心肌FAO。 其他有利于MS治疗的作用机制还包括⑴抑制肝脏糖异生、促进肝脏糖酵解和磷酸戊糖支路，促进肝内脂肪酸合成[14]。⑵改善脂源性细胞因子产生和分泌，如增加Adiponectin，降低leptin等。 综上所述，激活PPARβ能够同时改善MS多种紊乱，因此，PPARβ是整体改善MS理想的靶标。目前，GlaxoSmithKline and Ligand公司以脂代谢紊乱作为临床适应症，正在进行PPARβ激动剂GW501516（GW-516, GW-8547）的Ⅱ期临床试验。值得注意的是，PPARβ体内广泛分布的特点提示其靶标的组织特异性会较差，由此可能会导致较多的副作用。，但目前尚未见相关报道。PPARβ激动剂能否成为MS的治疗药物还有待基础与临床试验研究的进一步深入研究与证实。 1.4 PPARα/γ 鉴于PPARα和γ激动剂各自的作用特点，发展具有PPARα/γ双重激动活性的IDDM和MS治疗新药成为最热点的研究领域。该类激动剂同时激活PPARα和PPARγ，理论上应具有各亚型激动剂的优势互补，同时避免和减少其存在的一些不良反应。过去几年里发现了一系列候选化合物，它们在不同动物模型上都表现出了双亚型激动药效学作用，先后进入临床研究的不同阶段（见表3），有的已进展到三期临床。 然而，由于该类化合物副作用诸如⑴心衰与其他心血管不良事件；⑵水肿与肾脏功能的不利影响 ⑷肝功的不利；⑸增重，特别是潜在的致肿瘤作用都不能排除靶标效应的结果，目前，其临床发展处于停滞状态。虽然以PPARα/γ作为靶标来开发双重激动剂的理论依据十分充分，但目前的研究结果与预期有所不同。新的、有效PPARα/γ双重激动剂的治疗药物应该是具有最好的靶标特异性的药理学活性和最低的靶标特异性的毒性。相关问题值得进一步的深入研究。 表3 曾进行临床前或临床评价的一些PPARα/γ双重激动剂 临床前 临床Ⅰ期 临床Ⅱ期 临床Ⅲ期 NC2100 LY465608 TAK559 Chiglitazar（CS038） CKD501 KRP-297； Naveglitazar (LY519818) LY929 GW409544 Tesaglitazar (AZ242;ARH039242) Muraglitazar MK-767 1.5 PPARα/β、PPARγ/β与1.5 PPARα/γ/β 鉴于PPAR α、δ和γ各亚型受体在各自靶组织内具有的对于糖脂、脂蛋白和胆固醇等代谢调控作用的特性，α和β、γ和β以及α/γ/β组合可能在糖代谢、脂肪酸代谢具有组织异位互补与协同的作用，本实验室研究工作表明α/γ/δ三亚型全激动组合的较其他任一亚型单用或组合应用表现出更强的促分化作用。因此开发相应组合的双重或多重激动剂可能为MS和相关疾病的治疗带来新的契机。目前，已进入临床前的研究的PPARα/γ/β全激动剂有CS1300038、677954，PLX204；已发现的PPARα/β双重激动剂有GW2433和α-乙基苯丙酸衍生物S-16a与S-16b；PPARγ/β双重激动剂有在GW501516的基础上开发的化合物23#，初步的动物试验表明23#在大鼠模型上表现出较好降糖作用和降低血中TG和升高HDLc水平的作用[18]。值得指出的是，上述研究工作仍处于比较初期的阶段，能否被开发出基于上述靶标的治疗MS的药物，仍有待于PPAR靶标相关研究的进一步确证。 2大麻素受体1 (Cannabinoid receptor type 1，CB1) 大麻素受体是一类能量代谢调节受体。目前已确认的大麻素(C  受体有CB1和CB2两种亚型[19]。其中CB1受体又称中枢型CB受体，主要分布于脑(以下丘脑和前脑边缘为主)、脊髓，在外周组织（如脂肪组织，肝脏和胃肠道等）中也有一定表达。人CB1受体基因位于染色体6q14-q15，包含472个氨基酸，由7个跨膜结构域组成，属Gi/o型G蛋白偶联受体[20]。虽然CB受体基因的编码核苷酸序列因物种不同而异，但仍然显示具有高度同源性。研究表明CB1受体激动剂可以抑制G蛋白，抑制腺苷酸环化酶，进而抑制cAMP生成及随后的cAMP/PKA介导的效应。此外，CB1受体激活后通过抑制N型和P/Q型钙离子通道，抑制外钙内流，降低细胞内钙含量。在病理生理条件下，遗传性、饮食诱导性肥胖（DIO）和MS发生时均伴有内源性CB1系统过度激活；CB1受体基因敲除（CB1-/-）小鼠与野生型小鼠相比，体重和脂肪分别减少了24%和60%，血胰岛素显著减低；即使摄取高能饲料CB1-/-小鼠也不发胖，并且不产生胰岛素抵抗[21]。CB1受体抑制剂通过中枢下丘脑的食欲激素的调节和外周靶组织特别是脂肪细胞受体的调节，抑制过度食欲，促进糖脂代谢，增加能量耗散实现其减肥作用。 目前，CB1受体选择性抑制剂ACOMPLIA（Rimonabant，SR141716A）由法国Sanofi-Aventis公司开发并于2006年6月进入欧洲医药市场。临床实验研究表明：对伴有脂紊乱和（或）高血压的肥胖或超重患者，利莫那班可以减轻体重与脂肪重量，缩减腰围尺寸，降低血中TG、CRP、leptin和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，升高HDLc和adiponectin，改善机体胰岛素抵抗和心血管危险因素，降低MS发生率[19, 22]。因此，以CB1受体为靶标的拮抗剂极有希望成为针对MS多项紊乱同时给予改善的有效药物。 3 11β-羟基类固醇脱氢酶１(11β-HSD1) 糖皮质激素是一类在体内可直接对抗胰岛素的降糖和抑制脂肪动员的作用的内源性激素。 在体内由Ⅰ型11β羟基类固醇脱氢酶（11β hydroxysteroid dehydrogenase，11βHSD1）催化无活性的可的松成为活性的氢化可的松,。因此，11βHSD1是组织内糖皮质激素的活化酶，在受体前水平调节糖皮质激素活性。肝脏及脂肪组织是体内11βHSD1含量最高的器官，此外肌肉、胰腺以及脑内也有较高表达。 动物实验研究表明11β-HSD1的分布、表达及活性与MS发生和发展密切相关。遗传性糖尿病小鼠（db/db）肝脏11βHSD1的活性显著增加，肝脏局部和血中糖皮质激素的水平升高。肥胖病人与啮齿类动物脂肪组织均表现出11β-HSD1的活性和mRNA表达有特异性的上调。此外，选择性肝组织11βHSD1特异性高表达的转基因小鼠，产生脂肪肝、高血压和高甘油三酯和胆固醇血症，伴有中度IR（正常的糖耐量和轻微升高的血胰岛素水平）；选择性脂肪组织11β-HSD 1特异性高表达的转基因小鼠在无高皮质酮血症的情况下表现出明显的MS各项相关功能异常，并且随着年龄的增加，也会出现脂肪肝和高血压，严重的胰岛素抵抗[23]。反之，11βHSD1基因敲除（11βHSD1-/-）脂肪细胞基础和胰岛素刺激的糖摄取能力显著增强[24]。11βHSD1-/- 的C57BL/6J、 MF-1小鼠基础代谢率增高，体重增长减慢，对胰岛素的敏感性增强。在高脂饲料（HF）喂养下腹脂积聚明显减少，而转向代谢活跃的皮下脂；在饥饿和应激状态下的血糖浓度低于正常，糖耐量增强，血中甘油三酯含量降低，HDLc、apoAⅠ升高，肝脏PPARα和脂肪代谢相关酶（肉碱酯酰转移酶-Ⅰ，乙酰辅酶A 氧化酶）以及促进能量耗散的解偶联蛋白（UCP2）表达上调。 因此，以11βHSD1为靶点的抑制剂可能为MS的临床防治提供又一好的选择[23, 25, 26]。然而，该类抑制剂的发展仍需突破以下几个难点：⑴建立能够选择性靶向外周脂的化合物筛选方法，并保证化合物的适度亲脂特性。⑵化合物适度的抑酶活性。过强抑制该酶，可能会引起下丘-垂体-肾上腺反馈轴（HPA）反馈系统激活，引起肾上腺增生等不良反应。⑶选择合适的临床前药效学评价的动物模型（低循环皮质激素水平动物），并能够在充分考虑体内皮质激素水平的周期波动的基础上制定合适给药时间。目前已申请专利的该类化合物见表4。 表4 新近已申请专利的一些11βHSD1抑制剂 研发公司 专利号 候选化合物 Novartis WO2004/065351 substituted amides Merck WO2005097759 US2005245533 diaryltriazoles adamantyltriazoles Sterix WO2005103023 phenylsulfonamide and phenylcarboxamide derivatives Janssen EP1581476 adamantyl acetamides Biovitrum WO2005075471 arylsulfonamidothiazoles Pfizer WO2005060963 benzenesulfonylamino- pyridin-2-yl Derivatives Pfizer NovoNordisk WO2004089380 1, 2, 4, fused triazoles 4肝X受体（ liver X receptor，LXR） LXR，分α（主要表达于脂肪、小肠、肝脏、巨噬细胞）和β（广泛表达）两种亚型，它们是胞内胆固醇、OXYSTEROL（LXR配体）和葡萄糖（LXR配体）含量的感受器，控制着胆固醇外流和脂质转运相关基因以及脂蛋白的表达。而且LXR的编码基因是PPARγ的下游靶标，LXR可能是糖类和脂代谢的直接联系者，与动脉粥样硬化也密切相关。 新近研究表明了LXR作为MS潜在药靶的一些作用途径与机理[27-30]：⑴作为整合肝脏糖利用和脂肪酸合成的转录调节开关，识别流入肠道的葡萄糖，激活糖脂代谢酶的表达，促进甘油三酯的合成并贮藏为脂肪。⑵LXR激动剂T0901317通过抑制糖尿病大鼠肝脏过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活子-1（PGC-1）、磷酸醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）、葡萄糖6磷酸脱氢酶催化亚单位编码基因的表达而直接抑制肝糖产生，同时还诱导葡萄糖激酶合成促进肝糖利用。⑶经证实在胰岛或具胰岛素分泌功能的MIN6细胞上T0901317激活LXR，诱导葡萄糖激酶，丙酮酸羧化酶而促进糖酵解和三羧酸循环，又上调脂肪酸合成酶等而促进脂生成，籍此促进胰岛素的生物合成与分泌。⑷合成LXR激动剂GW3965在饮食诱导肥胖与IR小鼠模型中能够促进脂肪组织中胰岛素敏感性GLUT4的表达，改善糖耐量。体外能够促进3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取。⑸另外，LXR激动剂能通过目前未知的分子机制下调11β-HSD1的表达，可有效降低DM小鼠的肥胖和血糖。总之，LXR作为MS药物开发的一个潜在靶标，正在受到科学界的高度重视，靶向激动剂将会具有光明的的前景。 5 展望 作为一种新定义的疾病，MS病因及病理生理学过程有待进一步认识，因此新的治疗靶标的发现也是一个长期研究不断验证的过程。 上所述靶标（PPARs、11βHSD1、LXR和CB1）是基于目前有限认识基础之上，针对MS病理生理过程，最有潜能综合起效的潜在靶点。此外，其它可能靶点还包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、视黄醇受体（RXR）拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂以及咪唑啉受体激动剂等[6]。鉴于MS病理生理及其代谢网络调控机制的高度复杂性，以及基于靶标的药物的发现和发展面临着一定的特异性及有效性等难题。基于以上各个靶点设计开发的化合物究竟能否成为有效药物成功开发进入市场，为MS的治疗带来新的理念，还有待于大量的基础与临床研究工作的不断进展与验证。 参考文献 1. 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