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免疫与癌症治疗研究（综述六）
六、抗肿瘤免疫是如何启动的？
抗肿瘤的免疫最初是如何启动的？我对这个问题一直感兴趣，但也没有好的令我满意的答案。曾经有过一个闪了一下火花的实验，讲的是在小鼠身上接种肿瘤时如果用培养的细胞，小鼠很快在接种后产生免疫识别priming,也就是启动的概念），但如果是直接移植一小块已经长成的肿瘤组织，则机体不产生明显的识别。这个观察的潜台词是说成块的肿瘤无法释放抗原或者无法被抗原呈递细胞抓住，所以免疫看不见它。这个可以解释如果一个单个的细胞癌化了，开始从一个变两个这个过程，即便有再多潜在的抗原存在，只要不死，免疫就看不见，就成了我们临床上的原发灶。
我虽然觉得这个试验很漂亮，观察也很“干净”，但我们重复不出来这个结果。在我们的肿瘤模型中，无论是培养的细胞，还是已经长成的肿块，都可以在宿主身上很快启动一个识别。如果我也必须相信那样的试验结果的话，就只能得出识别与否与培养或者肿块接种无关，而是与肿瘤模型有关的结论。
我现在的看法是除了有没有抗原这个最大前提之外，抗原必须释放出来，也就是说必须有死亡。在单细胞集合接种的时候，大多数接种的细胞都会死掉（没有营养和血供），造成局部创伤的假象及炎症，帮助了特异性免疫识别的启动。在团块接种的时候，因为不同的肿瘤有不同的血供条件，所以想人家当初试验用的那个模型一定是肿块接种的时候死亡很少，所以免疫看不见。我们的模型在使用肿块的时候死亡很多，启动了识别。把这个解释应用到病人身上就会有各种可能了。有的肿瘤原发灶生成不久由于血供不好，血管坍塌等因素很小的时候就会出现癌细胞死亡及炎症，导致了早期识别和攻击。也有的肿瘤从开始血供就很“工整”，很少细胞死亡，直到长到一定程度实在供血不足的时候出现中心坏死，造成炎症和识别。当然也有供血如此之完美，原发灶巨大而没有坏死的情况。大家一定要问到底哪一种情况预后好呢？其实按照每种情况具体分析一下就可以看出没有直接可
比性。就拿很晚才会识别的肿瘤来说，一旦识别，抗原量就是很大的，启动的应答就会更强，加上坏死的局部环境可能诱发一些危险信号，这个抗肿瘤免疫的存在强度很可能远高于那些肿瘤很小时就启动的应答。
我前面讲过，减负治疗时激活的免疫强度直接与预存的强度成正比。所以这时候对一个大的原发灶的治疗效果因为强大的免疫参与反而会优于对一个小原发灶的治疗效果。我们的动物实验中经常可以看到同一个实验组的荷瘤鼠当中有的大肿瘤对治疗的应答反而好于小肿瘤。临床上类似的观察也很多，所以医生不敢说谁的肿瘤小，谁的应答就好。反过来说，一个很早由于供血差肿瘤死亡多造成免疫识别的原发灶，可能早早就在我们不知不觉当中被免疫消灭了（我相信这类情况在每个人身上都发生过）。所以说还是具体情况具体分析，不是一个病。从大多数病人带着原发灶可以生存至少一两年的事实判断，每个人都在不同的时期由于不同的环境启动了不同程度的免疫识别，转化成共存免疫，为后来的治疗埋下了伏笔。开玩笑地讲，一个病人的命就是这样决定了。
【对若干相关问题的解答】
1、化疗靠杀死癌细胞激发特异性免疫，为什么癌细胞死了之后才能成为抗原，而活着的时候不行？
2、既然都是靠杀死的癌细胞来激发免疫，那只要能毒死癌细胞的就可以，为什么存在只针对某些癌症有效的化疗药？
3、按照您的理论，术后长期服用化疗药物应该对预防癌症复发有好处，但是服用的剂量和周期应该怎么控制？
回答：
1、肿瘤细胞只有死了才能释放抗原是因为抗原一般是细胞内任何一个蛋白质其中的一小段。在蛋白质完整的情况下，这个其中的一小段不能做抗原被识别，只有当蛋白质被降解的时候才才有可能把其中的一小段作为抗原嵌入每个人特异的HLA分子中送到相比表面去接受T细胞识别。
2、当然是只要是能杀死肿瘤细胞的手段都有可能释放抗原。比如说烧死（射频），毒死（化疗），冻死（冷冻），固定（酒精），射线（放疗），饿死（血管封闭）等等手段都证明在一部分病人身上有效。所谓有效，除了免疫接入外，直接的杀伤都不会长久，甚至往往极大地刺激肿瘤细胞反弹疯狂增长。至于为什么存在只针对某些肿瘤的化疗药一说是不对的。没有证据表明肺癌常用的化疗药就不会在结肠癌有效。只不过是有效率低一些罢了。对于某个病人的癌细胞来说，也许最不着边的某个杀死肿瘤的方式就是最有可能释放抗原的机会。只是我们几乎无法预测罢了。总的来说，没有只能针对某一个癌症的化疗药。
3、我说过术后化疗的道理，但同时也明确指出目前的用法不可能长期使用。没有人能扛过8个疗程不间断的化疗。“间歇化疗”的想法建立在消灭刚刚形成血供的扩散灶这一假设上。但实际应用起来，需要大量的临床摸索才能找到规律（或者无规律）。我的想法是最好能把化疗在2年内合理分配，前紧后松。但具体实行起来能不能做到要要看具体是什么药，有没有累积剂量限制等逐项因素，不能一概而论。（未完待续）
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