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9月13日，Science发布一期抗体特刊（Science. 2013, 341(6151), 1141-1312.），第一篇是关于癌症抗体的综述（Science. 2013, 341(6151), 1192-1198.），作者是Genentech的肿瘤转化部门总监Mark X. Sliwkowski和肿瘤研究副总裁Ira Mellman。文中讨论的主要问题如下： 1. 抗体研究进展 在过去的数十年里，抗体从鼠源性发展到嵌合型、人源化、全人源，解决了免疫原性的问题。现在对抗体的认识不再局限于抑制肿瘤相关的靶点，它还能作为靶向载体输送药物，以及作为免疫疗法激活抗癌免疫应答。 2. FDA批准的癌症抗体 FDA至今批准了13个癌症单抗，分别是anti-EGFR单抗cetuximab、panitumumab，anti-HER2单抗trastuzumab、pertuzumab，anti-VEGF单抗bevacizumab，anti-CTLA4单抗ipilimumab，anti-CD20单抗rituximab、ofatumubab、ibritumomab、tositumomab，anti-CD52单抗alemtuzumab，抗体偶联药物ado-trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin、gemtuzumab ozogamicin。 3. 癌症抗体的分类 根据靶点可以将癌症抗体分为以下几类： （1）作用于B细胞相关靶点如CD20、CD52，治疗淋巴瘤、白血病； （2）作用于受体酪氨酸激酶如EGFR、HER2，治疗结直肠癌、乳腺癌； （3）作用于生长因子如VEGF，治疗结直肠癌、非小细胞肺癌； （4）癌症免疫疗法如anti-CTLA4单抗，治疗黑色素瘤； （5）抗体偶联药物，以前主要是针对血癌，现在可以治疗实体瘤。 4. 抗体的Fc修饰 抗体通过Fc段与效应细胞（natural killer cells, macrophages, neutrophils）的FcR结合，从而诱导ADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）作用，杀死靶细胞。通过修饰Fc段特异性的残基，可以降低或增加Fc与FcR的亲和力，从而削弱或增强ADCC，还能改变抗体半衰期。例如通过糖基化修饰Fc段的anti-CD20单抗obinutuzumab，增强了ADCC作用，较rituximab有很大提升。 5. 双靶点抗体 抗体通过Fab段结合抗原，每个抗体都有相同的两个Fab段，但通过一些技术手段可以使两个Fab不同，这样就可以结合两个抗原（靶点）。 http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101gegp.html 6. anti-EGFR单抗与EGFR小分子抑制剂 （1）anti-EGFR单抗主要用于结直肠癌，EGFR小分子抑制剂主要用于非小细胞肺癌； （2）anti-EGFR单抗可以与化疗药物联用，EGFR小分子抑制剂联合化疗药物效果不佳； （3）anti-EGFR单抗联合EGFR小分子抑制剂，临床前数据显示有效，临床无效； （4）EGFR小分子抑制剂对EGFR突变型肿瘤效果很好。 7. anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂 （1）anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂都用于治疗乳腺癌； （2）anti-HER2单抗与HER2小分子抑制剂都可以与化疗药物联用； （3）trastuzumab与pertuzumab作用于HER2的不同区域，这两个单抗可以联用； （4）trastuzumab+pertuzumab+化疗可能获批用于手术前缩小肿瘤，从而保留乳房。 7. 抗体偶联药物 抗体偶联药物涉及抗体的选择、细胞毒药物的选择、连接子的选择，其中连接子是抗体偶联药物的核心。好的连接子需要保证细胞毒药物是在肿瘤部位释放，如果在血液中就被释放出来，同样会损害正常组织细胞。 http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101dtpg.html http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101cuum.html 8. 抗体与癌症免疫疗法 说起癌症免疫疗法，我们通常会想起癌症疫苗，但还有其他方法可以激活免疫系统，那就是通过抗体来调节T细胞活化信号，更直接地说就是抑制免疫系统的负调控信号。经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4，anti- CTLA4单抗ipilimumab已经上市，大公司开始角逐anti-PD1单抗。PD1有B7H1 (PDL1)、B7DC (PDL2)两个配体，三个著名的在研PD1药物中，nivolumab、lambrolizumab是anti-PD1单抗，MPDL3280A是anti-PDL1单抗。 |
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