|
本文中，我们将为大家分析一个尚未经广泛推广、暂无药物上市的，但是潜力却非常不错的免疫靶点，4-1BB。 这个靶点对应的药物为4-1BB激动剂——是的，正是与我们平时比较熟悉的“抑制剂”作用相反的一类药物，“激动剂”。这类药物有什么特点、又有哪些新进展呢？ 关于免疫检查点抑制剂，相信PD-1/PD-L1这对靶点大家已经非常熟悉了。这是一对发挥了免疫抑制效果的靶点，因此当我们通过药物来抑制这对靶点的时候，就像是“负负得正”，可以达到增强免疫细胞杀伤能力的作用。 但还有一些靶点，本身就有着激活免疫能力的作用。通过激活这些靶点，我们同样能够达到强化免疫能力的目的。  图中左侧是“激动性抗体”，激活这些靶点能够强化T细胞的杀伤能力；图中右侧则是“抑制性抗体”，激活这些靶点会抑制T细胞的杀伤功能。 CD137是激动性抗体中的一种，它还有一个名称，叫4-1BB。 什么是4-1BB？ 4-1BB的全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）重组蛋白，又称CD137，最初由医学家们于上世纪80年代，从活化的T细胞中发现。 最初，人们发现它能够激活T细胞的杀伤能力，因此被认为具有诱导淋巴细胞激活的功能。后来的研究则发现，4-1BB并不只在T细胞中发挥作用，它同样位于多种细胞的表面，包括DC（树突状细胞）、单核细胞、B细胞等等，只是表达水平比较低。 用于癌症患者时，4-1BB激动剂能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态，使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增，以抑制癌细胞的生长，并使实体病灶消退。 临床前试验证实了4-1BB激动剂的潜力，但后续的进一步研究也发现了这类药物的不足之处——比方说，4-1BB激动剂造成的不良反应比较特殊，肝毒性严重；且单药使用的时候疗效有限，不具备突破性。 这种问题该如何解决呢？ 4-1BB携手PD-L1，“双抗”取得新突破 PD-1/PD-L1抑制剂已经深刻地改变了多种癌症的治疗规范，但仍然有一些癌症对于这类药物响应不佳，比如所谓的“冷”肿瘤。 4-1BB是很有潜力的共刺激免疫靶点，但是安全性问题有些棘手，尤其是肝毒性以及疗效方面的局限。 但是4-1BB激动剂又有着刺激免疫效果的作用，换句话说，它完全有潜力将“冷”肿瘤变“热”——那么，如果将PD-1/PD-L1与4-1BB这两类靶点结合起来使用，效果又会如何呢？ 已经有很多药企尝试了这一组合。作为一种全新的“双抗”，PD-L1/4-1BB双靶点抑制剂走上了抗癌的“战场”。 许多研究显示，4-1BB激动剂的毒性，与其特殊的Fc段结构相关，因此新一代的药物，要么去除其Fc段结构、另一端融合其它抗体（如结合EGFR抗体），要么改造其Fc段，消除抗体与受体之间的相互作用。 与单独4-1BB靶点的药物相比，“双抗”最大的优势在于，另一端的抗体（例如PD-L1）可以将药物带到这类靶标富集的区域，即肿瘤病灶部位，并借助4-1BB来激活病灶周围的T细胞，最终杀灭癌细胞。 且此类新一代的药物不良反应更少，肝毒性减轻甚至消除，患者的耐受性更好。 这样的机制充分利用了“癌细胞大量表达PD-L1以逃脱免疫T细胞的攻击”的特点，将“敌人”手中的“盾”，变成了刺向它们自己的利刃。 除了我们提到的靶向治疗药物，在嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）的研究开发过程中，4-1BB也成为了一个备受关注的靶点。 新药快速研发，多药企参与布局 说过了机理，我们再来谈谈新药。针对这对靶点，已经有多家药企开启了研发布局。仅仅只看国内，就有恒瑞、信达、齐鲁、科望等等众多著名企业。 这些新药无一例外都将“减轻肝毒性”视为重点，潜力十足。 “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
|
|
