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【关键词】 癫痫;药物治疗;研究进展 难治性癫痫(IE)是指临床经过迁延、频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用一线抗癫痫药物正规治疗，药物的血中浓度在有效范围内，无严重的药物副反应，至少观察两年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。IE引起的脑损伤表现在以下几个方面[1]：形态结构的改变，生理功能的改变及对认知功能的影响，尤其是痫性发作的频率，严重程度对认知功能影响较明显。本文就成人难治性癫痫的药物治疗研究进展综述如下。 1 大剂量抗癫痫药物单药治疗 基于目前抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降，采用大剂量抗癫痫药物单药治疗，可以提高脑组织内药物浓度。有报道应用大剂量丙戊酸(血药浓度达100～120 μg/mL)，治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高[2]。联合用药：抗癫痫药物的多药联合治疗，为目前不少医师所采用，若不了解联合用药后血药浓度的变化，不但不能提高疗效，还会增加药物的不良反应，及时调整血药浓度可以增加控制率。 2 妥泰 妥泰为天然单糖基右旋果糖硫代物，是一种新型抗癫痫药物，具有独特的三重作用机制。能选择性地阻断钠离子通道，限制癫痫持续重复发作;增强γ氨基丁酸介导的神经抑制作用;阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用。妥泰属广谱抗癫痫药物，对各种类型的癫痫发作均有效。有人报道，用妥泰单药治疗102例癫痫患者，疗效显著，总有效率为83.3%[3]。在不同癫痫类型的疗效观察中发现，妥泰对单纯部分性发作的总有效率优于复杂部分性发作(79.4%)及全面性发作(63.3%)(P均<0.05)。应用妥泰治疗过程中出现的不良反应有轻微头疼、头晕、恶心、食欲减退等，多在用药早期出现，逐渐耐受或调整剂量后，症状消失，显示其具有较好的安全性和耐受性。妥泰治疗各种不同类型癫痫，具有安全、疗效好、患者依从性好等优点。 3 奥卡西平联合西比林[4] 西比灵属于第四类钙拮抗剂，它易通过血脑屏障，阻止钙离子跨膜内流，此外西比灵还会减轻钙超载引起的神经元的变性坏死，扩张脑血管，改善脑血流，减轻癫痫发作时缺血缺氧及代谢产物对神经元的损伤。奥卡西平是新型抗癫痫药物，它通过阻断脑内电压依赖性钠离子通道，稳定神经元细胞膜，抑制神经元重复放电并减少突触冲动发放，减少纹状体和皮层神经元的高电压激活的钙电流，因此减少皮质纹状体突触的谷氨酸能冲动的传导。由于晚发性难治性癫痫效果往往稍差，控制率减低的原因可能与耐药有关，而且已有学者采用Ca2 +拮抗剂，西比灵治疗癫痫发作。研究显示：奥卡西平联合西比灵治疗晚发性难治性癫痫具有疗效较好，不良反应未见增多。动物实验证明，西比灵能阻断癫痫病灶处脑细胞去极化时细胞内钙离子的聚积和过载，防止癫痫病灶处脑细胞的阵发性去极化改变、脑细胞的痫性放电和癫痫发作。因此，奥卡西平联合西比灵治疗晚发性难治性癫痫的作用机制可能是通过奥卡西平和西比灵在离子通道方面的协同作用，而且西比灵可以扩张脑血管，改善脑血流，减轻癫痫发作时缺血缺氧及代谢产物对神经元的损伤。西比灵有利于奥卡西平发挥作用并减少耐药的产生。本治疗中联合奥卡西平和西比灵，对晚发性难治性癫痫取得一定治疗效果，不良反应少，两药合用可以减少奥卡西平用量，通过调整两药剂量达到药效、耐受性与安全性的统一，更有利于治疗个体化，有一定临床应用前景。 4 使用新的抗癫痫药物 对于难治性癫痫患儿多添加使用新的抗癫痫药物。有报道应用拉莫三嗪添加治疗难治性癫痫120例，治疗3个月，38%患者发作频率减少50%以上，9.4%患者发作被控制，其剂量范围为1.7～19 mg?kg-1?d-1，其血药浓度为113～612 mg/L，报道应用拉莫三嗪添加治疗15例Lennox-Gastaut综合征，其中控制2例，显效7例，有效 1 例，总有效率达66.67%。有报道[5-9]应用Vigabatrin添加治疗116例难治性癫痫，其中39%的病例发作减少50%以上，6%得到控制，有人应用此药治疗结节性硬化引起的顽固性癫痫取得满意疗效。对于难治性癫痫患者除了给抗癫痫药物治疗外，还可使用非抗癫痫药物辅助治疗。如钙离子拮抗剂(尼莫地平和氟桂嗪)可以抑制钙离子内流，保护受损神经细胞，不仅可预防血管痉挛及其引起的脑局部缺氧缺血，同时可抑制P2糖蛋白的合成，恢复对抗癫痫药物的敏感性;辅以使用自由基清除剂，Vit E，起到稳定细胞膜的作用;根据癫痫的神经免疫损伤机理，有人主张用静脉注射丙种球蛋白添加治疗Lennox-Gastant综合征[10-13]。 5 尼莫地平 尼莫地平系二氢吡啶类钙拮抗剂，易通过血脑屏障，它可以选择性的阻断病理状态下的神经元钙超载，抑制钙离子内流，调解钙通道改变细胞膜电位，防止痫性放电，从而避免癫痫发作。尼莫地平还能通过扩张脑血管，改善脑供血及阻断细胞缺血、缺氧，减轻神经元的损害，使某些抗癫痫药物血浓度提高，而提高了抗癫痫作用。尼莫地平副作用较轻，除有个别患者思睡、乏力外，没有发现其他严重的不良反应[14-16]。由于难治性癫痫单纯使用抗癫痫药物治疗效果欠佳，采用尼莫地平作辅助抗癫痫药物治疗取得了满意的临床效果，为治疗难治性癫痫大发作提供了一个可供选择的治疗方法。 6 癫痫宁片 癫痫宁片是中药复方制剂，利用一种独特的药理机制，阻止大脑细胞异常放电，调节大脑功能。主要成分为云南地产马蹄香、石菖蒲、索牛等药材精制而成的纯中药制剂，李浩等通过添加治疗难治性癫痫观察总有效率为64%,31%的患者基本控制发作，11.4%发作完全停止，不同发作类型有效率：强直-阵挛发作≥83%，复杂部分性发作≥50%，部分性发作继发全身发作≥64%，疗效满意。癫痫宁片的治疗剂量一般为每次4片，每天3次，这一剂量为有效剂量，并且患者耐受良好。总之，研究的结果表明，癫痫宁片对强直-阵挛发作，复杂部分发作均有良好的疗效，对难治性癫痫的治疗提供一个新的治疗方法，不良反应少，安全可靠。 总之，难治性癫痫原因多方面，需要综合考虑，进行综合治疗[17]。只要认真、正确地诊断及合理、科学地用药，将会使成千上万的患者和家庭受益。 【参考文献】
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