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240例癫痫患儿丙戊酸钠的血药浓度监测 癫痫是一种常见综合征，据流行病学资料显示，我国人群癫痫发病率为0．5％[】10大多数患者均需靠长期服用抗癫痫药以控制发作。其中，丙戊酸钠(VPA)是一种新型独特的抗癫痫药，它中枢神经系统副作用较小，为治疗癫痫小发作、大发作和肌阵挛性发作的首选药物之一。VPA的有效血药浓度范围是50-lO0／~g?mL，每位癫痫患者对药物的敏感性有很大个体差异。因此，为最大限度地发挥疗效和减少不良反应，在应用VPA治疗癫痫患儿的过程中，不能单纯依靠经验用药，而应结合患儿的自身因素监测其血药浓度和制订个体化给药方案。这样有助于提高临床药物治疗水平。 1病例资料 1．1病例 2007年1～3月在我院门诊或住院部确诊为癫痫并接受VPA治疗的癫痫患儿，共240例，年龄6mo-20a；男性128例，女性112例。单用VPA为234例，与其它抗癫痫药联用6 例，其中有4例合用卡马西平，2例合用苯巴比妥。 1．2临床疗效的评价标准 所有病例均在血药浓度监测当天进行疗效判定，方法为发作次数与服药前比较：显效为发作完全控制或减少75％以上；有效为发作减少50％～75％；无效为临床发作频率减少不足50％或比服药前增加；中毒是指出现嗜睡、轻度的共济失调、恶心、呕吐、震颤和高氨血症等不良反应者。 2测定方法 2．1材料 荧光偏振免疫分析(TDX)仪及VPA试剂盒(均为美国Abbot公司生产)。 2．2采血时间 固定给药时间和给药间隔以口服给药，经过7个半衰期(约3～4d)达到稳态后，于清晨服药前空腹采血2mL，测定稳态谷浓度。 2血样测定 血样经30001"?min离心5min后，取血清20L，在TDX仪上依操作规程测定。用VPA试剂盒建立标准曲线，线性范围为0．00-150．0g?mL～，检测限为0．70／*g?mL-10每次测定时均加用标准质量控制试剂作室内质量控制检查，每年参加卫生部治疗药物室间质量评价。 3监测结果 3．1血药浓度分布共监测VPA血药浓度240例／次，其浓度小于5g?mL一的有69例／次(占28．75％)；在50-lO0／~g?mL之间的有153例／次(占63．75％)；大于lO0／~g?mL的有18例／次(占7．50％)。在监测中未发现患儿出现肝脏或血液系统受损等严重不良反应。18例大于lO0／~g?mL的患儿中有9例表现为嗜睡、共济失调、恶心等不良反应。 3．2疗效与血药浓度范围 显效88例／次(36．67％)，有效91例／次(37．92％).无效52例／次(21．67％)，中毒9例／次(3．75％)，总有效率为74．58％。血药浓度与疗效分布详见。 4讨论 240例癫痫患儿监测结果显示，浓度在50～100~g?mL范围内的153例患儿中，显效79例，有效65例，而无效有9例，其疗效在个体间差异较大，这与癫痫的类型和病程、患儿的药动学参数有关。在50-100Fg?mL的有效范围内，随着浓度的增加，抗癫痫作用也增强。一般认为初始剂量为15～20mg?kg。?d～，每周增加5-lOmg?kg?d。】，在监测血药浓度的情况下，逐步达到有效浓度，不可盲目加药导致血药浓度超过100Fg?mL～，大大增加不良反应的发生几率。大约80％的癫痫患者起病于儿童期，癫痫需要长期服药治疗直至症状控制1～3a后，并在医师指导及药物浓度监测下减药、停药。然而，儿童本身就是一个用药依从性不好的群体有些儿童患者常由于忘服、漏服、擅自减药、停药或随意换药而导致体内血药浓度下降发生反跳引起癫痫严重发作，甚至发生癫痫持续状态，不但影响监测结果，而且给医师的治疗带来负 面的影响1o如在监测中发现一患儿，女，1．5a，诊断为癫痫，服用vPA(德巴金)糖浆的方案为120、140mg，2次?d～，2wk后监测血药浓度为72．48Fg?mL，症状控制较好；lmo后患儿症状控制欠佳，测得VPA浓度为30．52Fg?mL～，给药方案 仍为120、140mg，2次?d-Jo后经详细询问患儿用药情况发现，患儿近1wk患感冒，常出现咳嗽、呕吐症状，且据患儿家长交待患儿常把药物吐出，因此找出疗效欠佳的原因。后经过药物剂量的调整同时交待家长严格控制患儿服药的剂量，随访得 知目前患儿症状控制较好。在监测工作中发现不少患者因换用不同厂家、批号、剂型的药物，由于药品生物利用度不同导致血药浓度明显波动。癫痫疾病的特殊性，要求VPA的血药浓度必须保持在一个平稳的浓度范围内。如一17a男患者，临床诊断为继发性癫痫，服用国产VPA片400mg，3次?d一1，2wk后测得血药浓度为58．86Fg?mL～，疗效可靠；lmo后患者感觉头昏，并测定血药浓度，结果为121．27Fg?mL-1~经了解，患者改用进口VPA片400mg，3次?d～，也未进行药物剂量的调整，导致血药浓度增高。因此，当患者出现上述情况时，应及时进行浓度监测，医师也应详细询问患者的用药情况，以便调整剂量。VPA的血药浓度受许多药物的影响，在联合用药时，应考虑药物相互作用的影响，及时调整剂量。本组有4例患儿合用卡马西平，2例合用苯巴比妥。VPA可抑制肝药酶，在抗癫痫治疗中，与苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺合用时，可使后者的血药浓度增高】。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平是肝药酶诱导剂合用时，均能引起VPA的血药浓度降低】，在提供给药方案时，可能要给较大的剂量。本组中18例大于100Fg?mL的患儿中有9例表现为 嗜睡、共济失调、恶心等不良反应，但未发现患儿出现肝脏或血液系统受损等严重不良反应。VPA血药浓度过高易出现不良反应，这与给药剂量和浓度有关Io肝毒性是VPA最严重的不良反应。其中发现主要的危险因素为0～2a且接受VPA合并多药治疗的癫痫患儿，其致死性肝衰竭的发生率为1／500，2a以后及患者单药治疗的危险性减低，发生率为1／370001o因此，0～2a婴儿使用VPA时，要注意急性肝衰竭的发生，在服药初期3mo内应勤查肝功能；存在或怀疑有遗传性代谢缺陷的患者应避免使用VPA，尽可能不联用抑制口一氧化的药物，否则可~JJIJ重对能量代谢的抑制，另应严密监测肝损害的早期临床表现。控制癫痫发作后，应用最小有效剂量维持，可能减轻药物的肝损害。患者出现短暂的肝功能异常是很常见的，一般在减量或停药后可恢复正常。首先，应编写患者须知加大宣传，提高医师、患者对治疗药物监测的认识，使患者和医师能够积极配合开展此项工作；其次，建立详细的患者资料卡及监测档案，这不仅为患者当前治疗提供依据，还可为将来用药提供参考，从而做到用最小的有效量达到最佳的治疗效果；再次，收集并提供与VPA有关的药学情报给临床医师。当发现患者的血药浓度异常波动时，应及时与医师联系并提供用药参考。这样既可提高合理用药水平，有效控制癫痫发作，又可避免药品不良反应的发生。 参考文献 1吴晓薇．丙戊酸钠防治癫痫的血药浓度监测与分析[J】． 中国药业，2006，15(4)：46． 2李金恒主编．临床治疗药物监测的方法和应用．第1版．北京：人民卫生出版社，2003：42． 3任榕娜，黄铃沂，陈新民，等．儿童癫痫丙戊酸用药个体化治疗观察[J]．中国实用儿科杂志，2006，21(5)：393． 4赵汉臣．实用治疗药物监测手册．第1版．北京：人民卫生出版社，2002：58、61． 5刘治军，李可欣，刘志鹤，等．1882人4092次治疗药物监测数据统计及结果分析．中国医院药学杂志，2006，27(1)：96． 6陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学．第15版．北京：人民卫生出版社，2003：213． 7蔡少华，龙冬兰，蔡韬艺．回顾性分析357例次&JL抗癫痫药物血药浓度．药学实践杂志，2005，23(4)：220． 8陈刚．治疗药物监测理论与实践．第1版．北京：人民军医出版社，1988：155． 9黄静，任榕娜．丙戊酸药物的肝毒性研究进展．医学综述，2006，12(8)：492． |
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