（8）生命与负熵
（一）生命的定义
物理学家们第一个注意到生命就是复杂系统。他们给生命的定义是：生命是一个开放的复杂系统，生命以负熵为生。
（二）寻找生命的负熵
将这个耗散结构理论落实到生命、医学，其实也是一个人们早已知道的常识，人只有吃饭才能维持生命。食物，就是人类的负熵。但是，在医学临床中落实这个问题时却成了困难的问题。因为在疾病时，患者已经无法通过正常进食而得到生命的负熵。如果这一条不能保证，生命从战略上讲，是注定要死亡的。其他任何治疗都将失去换留生命的作用。当我们说食物就是负熵的时候，这是个非常简单的事，可是当我们面对患者不能进食而必须将食物中最重要的成分以药物的方式提取出来应用于临床治疗的时候，这就成为一个非常困难的科学研究课题。这个课题的名称就是：“寻找负熵”。长期以来，现代医学虽无“负熵”这个概念，但在临床实践中却早在应用这个概念了。当然是不自觉的应用。这就是，现代医学中将“葡萄糖”实际上在当作负熵使用。当然，确实它没有起到负熵的重要作用。美国的科研人员，从50年代就开始研究这个问题，经过20年的努力，终于在70年代取得结论，找到这个负熵物质。但是由于负熵概念是后现代科学耗散结构理论的产物，负熵只有在耗散结构理论框架中才能起作用。而站在现代医学机械还原论的理论框架中，临床医生很难接受这个概念和相应的治疗方法。但是，情况在改变，从70年代到2000年，又30年过去了，现在我们已经有机会正式竖起后现代医学的旗帜，将负熵疗法推向临床。
后现代理论医学就是系统理论引进到医学中的产物。用系统理论来认识生命，就发现生命是以细胞为最基本子系统的一个复杂巨系统，生命系统的存在，依赖于细胞的生存及细胞之间的相互作用。按照耗散结构理论，生命以负熵为生，负熵就是细胞生存、增殖所需要的物质和能量。那么，确定什么物质是生命的负熵物质，并及时适量地为生命提供这些负熵物质，就是医学最基本的任务。生物学和现代医学已经研究确认，DNA复制是细胞生存、增殖的最主要环节。DNA复制所需要的原料，就是生命的负熵。这些物质中，第一个重要物质是谷氨酰胺，它是DNA中碱基合成的原料。谷氨酰胺为碱基合成提供氮原子。第二个重要物质是叶酸，它为DNA合成提供一碳单位，即C原子。这些碳原子是DNA长链的主要成分。其他还有另外一些氨基酸和钾离子、镁离子等。钾离子、镁离子是DNA合成中多种酶的激活剂。这些物质和这些道理虽然早已为现代医学所发现，但并未在临床实践中得到重视和应用。在后现代理论医学的理论框架下，这些物质和这些道理就变成维持生命存在的最基本、最重要的措施。在后现代理论医学中应用以上这些负熵物质所进行的治疗可称为“负熵治疗”。
（三）谷氨酰胺是生命的负熵物质
这个负熵物质就是谷氨酰胺。
1 谷氨酰胺重要作用的发现
最先发现谷氨酰胺重要作用的人不是医生，而是那些想在实验室培养细胞的人。在50年代，一位名叫Hennry Eogle的人想通过在细胞培养液中加入葡萄糖来使人和动物的细胞在体外生长。但他发现，仅有葡萄糖是不够的。在试用了许多营养物之后，他发现谷氨酰胺可以促进免疫细胞和其他一些细胞的生长。像大多数新发现一样，当时并未引起人们的重视。一直到20年后，人们重新发现这一现象时才引起重视。70年代，美国国立卫生院Herbert Windmuelle药学博士研究抗生素和其他药物在小肠吸收的特点，为此，他靠灌注含适当营养的溶液保持一小段肠子存活。这些溶液主要含葡萄糖。但这些溶液均不能保持肠子的存活。这位博士推测，灌注液缺少某种为肠代谢所必需的营养物。经过筛选实验，发现这个物质就是谷氨酰胺。
谷氨酰胺（Glutamine,GLN）是哺乳动物体内含量最丰富的氨基酸,正常人血浆浓度为0.6-0.9mmol/L。肌细胞内谷氨酰胺浓度为20mmol/Ｌ，比血液中高30倍。谷氨酰胺量占人全身游离氨基酸一半以上，因此谷氨酰胺变化直接影响机体总氨基酸的变化。谷氨酰胺受到广泛的关注，部分原因是其在重要疾病中显著的代谢变化，同时也因为一些研究表明其可能为一种条件性必需氨基酸。Krebs（1935）首次发现哺乳动物肾脏合成和分解谷氨酰胺的能力后，人们才开始逐步了解谷氨酰胺的作用。Krebs(1935)强调了谷氨酰胺在氮代谢上的重要性：“绝大多数氨基酸都有多种功能，但谷氨酰胺的功能是最丰富的”。20年后，Eagle(1955)综述了培养的哺乳动物细胞的谷氨酰胺营养需要，并强调谷氨酰胺是一种重要的营养素。在许多动物细胞中谷氨酰胺有相对高的浓度，其作为氨的清除剂和作为生物合成许多重要物质如核酸、氨基糖和氨基酸氮的供体。谷氨酰胺是血液中最丰富的氨基酸，是肾脏中氨合成和肝脏中尿素合成的氮的载体。六十年代后期动静脉浓度差法在狗的研究中发现PDV(Portal-Drained-Viseral)中有最大的谷氨酰胺的净摄取，随后研究表明小肠粘膜在此现象中起着重要作用。谷氨酰胺是猪乳中含量最丰富的游离氨基酸，并在维持早期断奶仔猪肠道结构和功能方面起着重要的作用（Wu,1994;Wu,1996）。近年来，谷氨酰胺引起了营养学家的广泛关注，许多研究都表明谷氨酰胺为条件性必需氨基酸。
2 谷氨酰胺的独特性
谷氨酰胺是由谷氨酸和氨化合而成。谷氨酰胺与谷氨酸一样，也是20种氨基酸中的一种。从结构上看，谷氨酰胺的特点是比其他的氨基酸多了一个氮原子。而且谷氨酰胺在细胞中很容易分解成谷氨酸和氨。而释放出多余的氮原子。氮是合成核酸、蛋白质、氨基酸等不可缺少的原料。所以，现代研究认为谷氨酰胺是氮的运载工具。对干细胞的分裂增殖起重要作用。相比之下，葡萄糖只能为细胞提供能量，不能为干细胞再生提供原料，所以当细胞正常生活时，葡萄糖从提供能量维持生理活动的角度看，是必需的。但在疾病过程中，当功能细胞受损，需要干细胞再生，重建组织器官时，葡萄糖就不起作用，而需要谷氨酰胺了。
3 机体中谷氨酰胺有多少
谷氨酰胺是体内最普通的游离氨基酸。约占总游离氨基酸的60%。而且在血流中谷氨酰胺的浓度也是很高的。其浓度大约是谷氨酸的8倍。许多氨基酸不到谷氨酰胺的1/10。含量最多的丙氨酸，也只约为谷氨酰胺浓度的一半。对于机体中和血液中浓度如此高的谷氨酰胺，过去我们的了解是很少的。只知道可作为氮的转运者，起到降低中枢神经系统血氨的作用。在氨基酸的分类中，将谷氨酰胺算作非必需氨基酸。而且在目前临床应用的各种复合氨酸酸注射液中都没有谷氨酰胺这一成份。这种忽略与其在机体氨基酸中所占的份额极不相称。对谷氨酰胺在这么长的历史中了解得这么少，是不可思议的。而这种现象也是事物发展的普遍现象：被我们忽略的东西往往是很重要的，也正是因为如此，我们才有可能在每一次重大的发展进步之后，仍会有新的更重大的发展和进步。
4 L-谷氨酰胺的代谢
L-谷氨酰胺的代谢主要受L-谷氨酰胺合成酶和L-谷氨酰胺酶的调节。前者催化谷氨酸（盐）和氨合成L-谷氨酰胺，主要存在于骨骼肌和脑组织；后者催化L-谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨，主要存在于一些快速增殖、分化的细胞中，如粘膜细胞、淋巴细胞和内皮细胞等。
谷氨酰胺（Glutamine，Gin）是5碳氨基酸，含有两个氨基（α一氨基和酰胺基）。在生理pH条件下，按基带负电荷，氨基带正电荷，分子净电荷为零，属于中性氨基酸。由于它含两个氨基特性，决定了它对器官之间氮的运输和作为氨载体的重要性，循环中30％～35％的氨基酸转运依靠Gln完成。Gln具有生糖作用，组织细胞摄取循环中的Gln经氧化释放能量，每摩尔Gln通过α一酮戊二酸进入三验酸循环完全氧化可产生30摩尔的ATP，与葡萄糖（36 mol ATP／mol）一样是高效的能源底物。Gln所含的酰胺氮对所有细胞的生物合成是绝对必需的，体内细胞利用Gln可合成源咛、喀陡、氨基糖以及其他氨基酸。因此，Gln是蛋白质代谢的重要调节因子，促进细胞内蛋白质的合成，减少骨骼肌蛋白的分解，被认为是机体在应激状态下的“条件必需氨基酸”，对于调节应激状态下的细胞代谢和调节免疫细胞的功能具有重要的意义
谷氨酰胺分子量为146，有两个氨基，一个α-氨基和一个易水解的末端氨基。尽管谷氨酰胺和谷氨酸在结构上仅有微小差别，生理pH值条件下谷氨酰胺是电中性的，谷氨酸则带负电荷（见图1），但这些导致了在细胞培养液中谷氨酸不能代替谷氨酰胺和两者转运载体的不同。谷氨酰胺有许多重要和独特的代谢功能：
① GLN是一种中性氨基酸，其水解脱末端氨基后生成谷氨酸，其剩余的α-氨基通
过转氨途径在其它各种α-氨基酸的代谢中起着重要作用；
② GLN是嘧啶、嘌呤核苷酸、核酸、氨基糖合成的重要前体物；
③ GLN是肾脏产氨的最重要前体，对酸碱平衡的调节起着十分重要的作用；
④ GLN是一种生糖氨基酸，是肝糖元异生的重要底物；
⑤ GLN是肝捕捉氨的主要载体和终末产物；
⑥ GLN是快速生长和分化细胞如血管内皮细胞、淋巴细胞、肠粘膜上皮细胞等的重要供能物质；
⑦ GLN是某些GLN依赖性细胞如肠粘膜上皮细胞的重要供能物质，也是某些依赖葡萄糖合成ATP途径受损后的最重要替代途径；
⑧ GLN是蛋白质代谢的重要调节因子，能促进细胞内蛋白质等生物大分子的合成，减少骨胳肌中蛋白质的分解。
① L-谷氨酰胺的合成
骨骼肌是L-谷氨酰胺合成及储存的主要组织。在骨骼肌细胞内，在L-谷氨酰胺合成酶的催化下，并有ATP和Mg2+参与，谷氨酸和氨结合生成L-谷氨酰胺。活体和离体试验都已表明，骨骼肌在其代谢过程中释放大量的L-谷氨酰胺，因而认为L-谷氨酰胺在骨骼肌中主要进行合成代谢。骨骼肌生成的L-谷氨酰胺主要来源于骨骼肌蛋白降解产生的天冬氨酸、天冬酰胺。谷氨酸、异亮氨酸和缬氨酸：亮氨酸和降解的核酸也能提供部分氨基。在谷氨酰胺合成酶以及Mg2+或Mn2+的催化和APT供能条件下，大脑线粒体中的氨与谷氨酸缩合成L-谷氨酰胺。L-谷氨酰胺的生成是脑内解氨毒的主要途径。
骨骼肌是最主要的GLN合成和储存的器官，其所含GLN的浓度是血循环中的30倍。在严重创伤时，肌肉释放GLN增加，肌细胞内GLN浓度可下降50％以上，同时血浆GLN水平也较正常低20％～30％[4]。在创伤、严重感染等消耗性疾病时，肌肉释放的GLN量远大于其储存量，提示骨骼肌需增加GLN的合成。有研究表明，谷氨酰胺合成酶mRNA在骨骼肌中表达洁跃。肺脏含有丰富的谷氨酰胺合成酶。在空腹和分解代谢状态下，它是体内最重要的GLN释放器官，且其释放量与肌肉相当。unlloy等[6]用肺动脉导管研究外科病人肺脏GLN的流向，发现败血症病人肺脏向体循环释放GLN增加，说明其也是重要的LN合成和储存的器官。
② L-谷氨酰胺的降解
小肠是利用L-谷氨酰胺的主要器官。研究表明，L-谷氨酰胺通过高度亲和的Na+依赖性载体系统进入肠上皮细胞，正常生理条件下，这是L-谷氨酰胺转运的主要途径。在电解质紊乱情况下，可能低亲和性的非Na+依赖性载体系统也起作用。门脉中氨的水平可调节门脉外周L-谷氨酰胺酶的活性，成为肝中L-谷氨酰胺代谢的调节因素之一。研究发现，L-谷氨酰胺的转运也是肝中L-谷氨酰胺代谢的限制因子。当机体处于分解代谢时，肝脏的L-谷氨酰胺数量和流向发生改变，尿素合成受抑，L-谷氨酰胺合成酶活性增强，肝脏利用氟合成L-谷氨酰胺，最终有利于缓解骨骼肌蛋白质的降解程度。
（3） 2GLN在肠道的代谢
小肠可以从血液或食糜中摄取和利用GLN，血液循环每经过消化道1次，被摄取利用的GLN就有20％--30％。Reeds［7］发现，口服GLN在首次通过小肠时几乎被完全吸收。GLN是由谷氨酰胺合成酶(GS)将谷氨酸和谷氨酸盐结合而成。GS主要分布在胃下部，占整个胃肠道的90％[8]，谷氨酰胺合成酶mRNA在胃肠道有高表达[9]在人的胃肠道中，GS在胃内活性最高，每lmg蛋白质每lmin可形成GLN4.5mmol，而小肠及大肠合成的GLN不超过0.3mmol。谷氨酰胺酶活性在小肠内最高，每lmg蛋白质每lmin可合成GLN53mnmol，而食道及胃内该酶活性最低。说明小肠是GLN最重要的代谢器官，但其本身既不合成也不能储存GLN，必须依赖其它脏器合成或外源性提供。Vander ulst[10]现，GLN在肠道的吸收利用依赖于血浆浓度，当在全胃肠外营养(TPN)中加入GLN后，血浆GLN浓度升高25％，而粘膜GLN浓度则升高75％。但当肠腔中存在GLN和谷氨酸时，肠道从血液中摄取GLN的量会减少。
《说明》
我们这里所介绍的有关谷氨酰胺的知识，大部分来自美国朱迪夏波特和南希厄利什合著的《基本营养素--谷氨酰胺》一书，和网络上的资料。这些资料的网址是：
http://www./tradeinfo/info.asp?info_id=37119
http://www./ShowArticle.asp?ArticleID=79
http://www./cooperate/qk/medicalpractice/0506/14/2005-08-12-92793.shtml
http://www./article/dwbj_show.asp?ArticleID=751
http://www./yyyxlcyx/zkjbywzl/gaxazcddx.htm
http://www./techtalk/guansuan/guansuan4.asp
