精神分裂症首次发作后规范化治疗策略（上篇）

精神分裂症首次发作后规范化治疗策略（上篇）

               

                     郑英君 广州市脑科医院 成人精神科

                     赵靖平    中南大学湘雅二医院精神卫生研究所 

一、概述

 精神分裂症是一种复发率高、具有衰退倾向的严重慢性精神疾病。在临床实践中，首发精神分裂症常被界定为：病程≤3年，未经过系统治疗且符合精神分裂症的诊断标准。而这一时期，正是精神分裂症治疗和干预的最佳时期。根据[图1]所示的精神分裂症临床进程分期，可以更加充分地认识到这一时期治疗的重要性[1]。Lieberman等将精神分裂症的临床进程分为发病前期，前驱期，进展期和残留期：

1.发病前期：是指发病之前社会功能基本正常的时期。这一时期患者所经历的环境因素（母体妊娠期及分娩过程中的并发症、儿童期及青春期的神经系统创伤或感染、应激事件等）可能对精神分裂症的发病产生影响。此外，这一时期的高危儿童，可能出现运动功能、社会功能、认知功能的轻度障碍以及轻度的神经系统软体征[1]。

2.前驱期：是指在明显的精神症状发生前出现失眠、焦虑、轻度的情感症状、孤僻、回避社交等非特异性症状，还可能出现个别轻微阳性症状的时期。前驱期为出现非特异性症状到明确诊断为精神分裂症的时期，平均约为3年[2]。

3.进展期：是指出现明显的精神症状并伴有认知功能逐渐减退的时期。其中，从发现精神病性症状到接受治疗的时期被称为“精神疾病未治疗期间”（duration of untreated psychosis，DUP）或称“未治时间”。未治时间一般为1周到数年不等。研究表明，DUP越长，预后越差。

大多数精神分裂症患者的病程呈反复发作，每个患者从首次发病到经过反复发作最终形成稳定精神衰退状态的时间各有差异，但多数患者的这一进展过程约为5~10年，Lieberman等将这一期间称为进展期。其中，生理-心理-社会功能衰退的最明显的时期为进展期的最初5年，80%以上的患者在这一期间会发生反复发作，因此把这一期间称为“关键期”（critical period）[3]。

4.残留期：是指精神功能状态衰退到一个相对稳定的水平的时期。但是，有一部分严重患者的精神功能状态的衰退进程会一直持续到老年期[4]。

这一疾病的临床进程显示，进展期的每一次发作都可能严重影响患者的精神功能状态（包括：阴性、阳性症状，情感症状，认知功能，社会功能等）。进展期尤其是关键期的治疗对于阻止患者精神衰退的进展是至关重要的。首发精神分裂症的治疗与经历过系统治疗且反复发作患者在治疗方法上存在着许多差异，本章将就这些问题展开论述，并提出规范化治疗的策略与构想。

图1. 精神分裂症的临床进程[1]

二、 首发精神分裂症的规范化药物治疗策略

1, 首发精神分裂症治疗中的注意事项：

1）DUP越长预后越差。尽可能地缩短DUP对提高疗效及改善预后有重要意义。

2）首次发作患者对抗精神病药物的敏感性高，相对低剂量的抗精神病药物就可能起到良好的治疗效果，但同时即使是低剂量也容易出现副反应。因此应缓慢调整药量。尤其要注意的是，药物副反应将使患者和家属对药物产生负面认识，最终影响治疗的依从性。应阶段性增加药量，尽可能用最低剂量达到满意的治疗效果，避免一次性加药到较高剂量。例如：利培酮的治疗中，最初可缓慢加量至平均治疗剂量的１/２左右，药效观察至少达到1-２周后再考虑增加剂量[5-6]。

3）首发患者在选择药物时应从药物效能、副作用及费用等方面综合考虑。氯氮平因其安全性的问题，选择应当谨慎，最好不作为首选药物。

2、对首发精神分裂症患者的一线（first-line）药物治疗原则：

1）在药物选择问题上需要与家属及患者进行沟通。充分做好药物利弊的解释，与家属及患者沟通，打消其顾虑后共同参与选择。这将有助于提高服药依从性。

2）非典型抗精神病药物作为一线用药越来越普遍。虽然目前还没有非典型抗精神病药物比典型抗精神病药物（FGA）疗效优越的统一见解（除氯氮平外），但对于首发病例的治疗目前主张非典型抗精神病药物作为一线用药。主要是因为非典型抗精神病药物副作用的发生率较FGA小，这样会明显提高患者的治疗依从性。同时，在出现EPS时合并抗胆碱药物会影响患者的认知功能。非典型抗精神病药物的迟发性运作障碍的发生率（利培酮0.22~1.19%,奥氮平0.52%,喹硫平0.6~0.7%,阿立哌唑片0.45%）比FGA（5~10%）低很多[7-11]。而非典型抗精神病药物副反应中的体重增加、糖代谢紊乱、脂代谢异常及高催乳素血症等也需要引起足够的重视，在药物选择中要根据个体特征做出正确的选择。

3）关于如何选择最初使用的非典型抗精神病药物。根据Texas Medication Algorithm Project（TMAP）的2008年度精神分裂症的治疗程序[12-13]及2007年的MPG[14]，非典型抗精神病药物中除了不作为一线用药的氯氮平有疗效优越性以外，其他药物间并没有明显疗效差异。故选择非典型抗精神病药物要综合考虑疗效和副作用、经济负担及个体情况分析 [15]。

4）在一线治疗中非典型抗精神病药物应避免联合使用。原因是：①多种药物合并使用会导致无法判断哪种药物有效；②调整每一种药物的最佳剂量比较困难；③不能确定副作用是由哪一种药物产生的；④增加了服药时取药的复杂程度，容易造成服药失误，降低了服药依从性；⑤药物间可能存在相互作用，影响疗效；⑥增加副作用出现的几率；⑦合用抗精神病药物的患者死亡率达到平均死亡率的2.5倍[16]。

3、首发精神分裂症的二线（second-line）治疗以后的用药原则：

1）从一线治疗到二线治疗药物更换时间的掌握。根据TMAP，连续使用4周以上无反应或者连续使用12周仍只有部分缓解可以考虑换用其他药物治疗。而ECG2003推荐连续使用3~6周无效或者使用4~10周仍只有部分缓解则可以换药[15]。MPG则强调一种药物连续使用6~8周才可以考虑是否换药[14]。

2）二线以后选择抗精神病药物的方法。根据TMAP、MPG2007及National Institute of Clinical Excellence治疗程序[17]，二线用药推荐选择在一线用药中没有使用过的非典型抗精神病药物或者改用FGA。而ECG2003中则推荐按照利培酮、奥氮平、阿立哌唑的顺序更换其他非典型抗精神病药物治疗。三线用药时推荐使用氯氮平及其他未使用过的非典型抗精神病药物或FGA，也可以联合用。

    4、各非典型抗精神病药物与FGA疗效对比荟萃分析。

Leucht等对各非典型抗精神病药物及FGA疗效对比荟萃分析[ 18-19]后认为:氯氮平，氨磺必利，奥氮平和利培酮无论是在总体症状疗效、阳性症状疗效还是在阴性症状疗效方面可能均好于FGA。而氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑以及喹硫平在对抑郁症状疗效方面好于FGA。在生活质量方面，服用氨磺必利、氯氮平和舍吲哚患者的生活质量好于服用FGA者。

首发精神分裂症患者用药的选择需要各方面综合考虑，应注意个体化用药。通过药物治疗，如果获得满意的治疗效果，那么防止复发将成为诊治的重点。因为反复发作不仅会使患者对药物敏感度下降，而且往往会造成认知功能下降和社会功能减退。单纯药物治疗对防止复发、改善社会功能、最终回归社会的效果有限。因此，包括心理治疗、精神康复等多元化的干预是不可或缺的。

三、对首发精神分裂症患者的综合干预策略。

随着医学模式的转变，精神分裂症的治疗和康复不再是单纯依靠抗精神病药物，而是从生理、心理和社会康复的角度进行综合地、多元化地干预，这会在很大程度上改善病人的疗效和预后[20]。为了使病人全面恢复社会功能、回归社会，在应用生物医学手段控制精神病症状的同时，如何进行精神康复、进一步控制症状、预防复发、改善病人的社会功能、降低复发率、提高其生活质量已成为精神卫生工作的重点。尽管首发精神分裂症患者经药物治疗后可迅速见效，但患者或/和家属很难接受精神分裂症的诊断而不愿配合相应治疗或寻找其他途径进行非科学的治疗，导致治疗的延迟、反复发作，错过治疗的最佳时期。研究表明，治疗不及时可加重患者的认知功能缺陷，使患者难以恢复到发病前的功能状态，临床疗效降低。发病早期的综合干预可在早期诊断的前提下进行，从而改善患者的依从性，减少复发率和改善预后，防止潜在的、不可挽回的精神、职业、社会支持网络的损害[21]。

1、对首发精神分裂症患者的综合干预

    对首发精神分裂症患者的综合干预主要包括：①抗精神病药物治疗；②认知行为治疗；③支持性的心理治疗；④集体心理治疗；⑤家庭心理治疗；⑥病案管理；⑦早期发现，缩短DUP[见表1]。除此之外，还包括下文将提到的利伯曼精神康复训练的方法。该领域的临床实验仅仅开展了十余年，虽然随机对照研究（RCT）的积累还不够充分，但目前为止代表性的研究均显示全面综合干预对症状的缓解、生活质量的改善、社会功能的改善、认知功能的改善、未治疗时间（DUP）的缩短、复发率的降低、平均入院治疗天数的减少、自制力的改善、治疗满意度的提高、物质依赖的减少、自杀自伤行为的减少以及与疾病体验和入院治疗相伴随的心理创伤的减少等都有显著的效果[22]。

表1.对早期精病人综合干预的各国方案组合形式[22] 

综合干预程序	参加 年龄	住院/门诊	非典型抗精神病药物治疗	单独认知行为治疗与支持治疗	单独支持治疗	集体心理治疗	家庭心理治疗	病案 管理	社区扩展/早期发现
EPPIC （澳大利亚）	15-25岁	住院/门诊	是	是	否	是	是	是	是
PEP （加拿大）	16-50岁	住院/门诊	是	是	否	是	是	是	是
Calgary （加拿大）	16-45岁	门诊	是	是	否	是	是	是	是
TIPS（挪威 ·丹麦）	18-65岁	门诊	是	否	是	否	是	是	是

EPPIC：Early Psychosis Prevention and Intervention Centre, PEPP: Prevention and Early Intervention Program for Psychosis, Calgary: Calgary Early Psychosis Program, TIPS: Early Treatment and Identification of Psychosis project. (Penn DL, et al. Am J Psychiatry. 2005)

2、利伯曼（Lieberman）精神康复训练[23-24] ：

利伯曼精神康复训练是可操作性强且较系统的精神康复方法。Lieberman认为精神疾病的康复需要用治疗和康复一步接一步融合在一起的手段才有效。药物治疗和心理社会康复是互相依存的，如果没有心理社会康复就难以进行有效的药物治疗。值得一提的是，Lieberman还主张在治疗疾病过程中应该取消“不依从”的说法。“不依从”指的是患者没有按处方用药，出现“不依从”好像是患者的责任。但实际上，患者是否能正确用药的“刀把子”一直握在精神科医生和专业人员的手中。“不依从”这一精神科医生所用的术语其实是忽视了教会患者正确用药和防止复发技能的责任。利伯曼精神康复训练主要包括以下三个部分：

１）药物治疗的自我管理：该程式为精神科医生、护士和其他人员提供系统和有效的工具，用来使患者及其家属正确用药并成为有主见的药物消费者，在用药过程中得到最好的疗效。共分六部分　①人际交往基本技能的训练；②介绍药物治疗自我管理程式；③传授有关抗精神疾病药物的知识；④讲述正确的自我用药方法；⑤教患者如何识别药物不良反应；⑥传授患者向医师求助的技能。

２）症状自我监控程式化训练：该程式的目的是教给患者能够认出复发的先兆症状，学会设计和实施预防复发的计划，以及处理用药物治疗效果不明显的持续症状。由于有了防止复发的计划，患者常能够避免复发或再住院。至少能够减轻复发症状、缩短复发持续时间或延长复发的间隔。该训练由四个部分组成 ①识别病人复发的先兆症状的知识和技能；②监控先兆症状的技能，使患者掌握将先兆症状及早控制的技能；③处置持续症状的技能训练；④在日常交往过程中拒绝饮酒和吸毒的技能。

3）回归社会技能训练程式：目的是训练患者能够适应正常的社会生活，通过训练使康复者继续接受医生治疗，从而减少病情的反复和再住院，最终回归社会。主要包括 ①正确处理来自社会压力的技能；②正确度过出院后闲暇时间的技能；③制订每天的活动计划的技能；④正确进行约会和遵守约会的技能；⑤寻找工作机会的技能的培训。

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发表于：2013-05-