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中山大学孙逸仙纪念医院 王景峰 来源：365心血管网 心力衰竭（简称心衰）是多种心脏疾病的终末共同通路。其发病率、患病率和死亡率都呈上升趋势。我国成年人心衰患病率为0.9％，其中男性为0.7％，女性为1.0％。目前35～74岁成年人中约有400万心衰患者，由此造成了严重社会和经济负担，已经成为公共卫生研究热点。 尽管近些年来，心衰诊断和治疗已取得突破性进展，但其中仍存在许多问题亟需解决。以往临床上对心衰诊断往往基于病史、体格检查及心功能测定。然而临床上许多心衰患者症状和体征可能表现并不特异，根据上述诊断标准，很难做出快速准确诊断。即便β受体阻滞剂，ACEI及植入性器械（CRT或CRT-D）等应用在心衰治疗中取得巨大进展，心衰症状最终仍会不断加重，患者生存时间都很短，一般来讲，慢性心衰患者5年内死亡率为50％、10年内死亡率为90％。因此在临床工作中迫切需要寻找一种简单而实用的生物标志物用于心衰的早期诊断、鉴别诊断、指导治疗和判断预后。 随着研究不断深入，人们对心衰的病理生理认识已由过去单纯血流动力学障碍，逐渐转变为全身多系统复杂临床综合征。心衰候选生物标志物的范围也不断补充和扩大，其范围含括各种常规的实验室检查指标及许多新出现的多肽分子。如何将这些候选心衰生物标志物充分应用于临床是目前面临的主要难题。心衰标志物大致可以分为以下几类：1）神经内分泌系统激活：BNP、ANP、NT-BNP、儿茶酚胺类类物质等；2）心肌细胞损伤：肌钙蛋白I或T等；3）细胞外基质重构：MMPs/TIMPs等；4）炎症：CRP，IL-6，TNF等；5）肾功能不全：eGFR,胱抑素C等；6）血液学异常：贫血，红细胞分布宽度等7）氧化应激：尿酸，尿byopyrrins，异前列腺素等；8）其他：钠泵活性标志物，CA-125等。 1. 神经内分泌系统激活标志物 心衰最主要特征是交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统等激活。神经内分泌系统代偿性激活导致左室收缩功能降低、左室重构，进一步加重心衰，使两者之间处于一种恶性循环状态。抑制交感内分泌系统激活，有利于改善心衰预后，因此有关神经内分泌系统的标志物可以用于指导心衰治疗及判断预后，主要标志物包括有：利钠肽，去甲肾上腺素，肾上腺髓质素，内皮素等。 1） BNP和NT-proBNP 早在50年前就证实心脏具有内分泌功能，先后发现心脏能够分泌ANP、BNP及CNP。其中ANP和BNP是由心肌细胞合成和分泌，通过生物剪切无活性的N端残基，转变为有活性的肽类激素。在血液中可以检测到这两种成分。心腔充盈增加时，心房或心室壁受到牵拉刺激引起利钠肽分泌增加。虽然利钠肽分泌与心肌牵拉之间有密切关系，但也受其他因素影响，如心肌缺血，神经激素水平等。因, , , , , , , , , , , , , 此利钠肽水平并不像以前认为那样仅仅与血流动力紊乱相关。 当心脏受到牵拉时，心室肌是分泌BNP主要的来源。因此，相对于ANP和NT-proANP，BNP和NT-proBNP更能反映心室病理生理状态，更能准确预测急性冠脉综合征和心衰。利钠肽主要通过激活肾脏和血管内皮细胞利钠肽受体A，发挥利尿、血管舒张功能；抑制交感神经活性；也能通过旁分泌作用抑制心脏纤维化和肥厚；为临床使用人工合成BNP来治疗心衰提供了依据。利钠肽清除途径主要通过肾脏排泄和中性肽链内切酶水解，其中ANP半衰期为3~5 min， BNP大约23 min，非活性成分NT-proBNP经肾脏清除的时间大约是60-120 min（其代谢周期大约需要12小时）。因此临床上常常选择BNP/NT-proBNP作为心衰标志物。本文也主要集中介绍BNP/NT-proBNP。 1.1 BNP的检测及影响因素 临床上已经有检测BNP和NT-proBNP商业化试剂盒。BNP正常高值一般为100 pg/ml，而NT-proBNP水平则因年龄不同而存在差异。不同临床疾病状态对两者影响不同，因此它们之间无法进行准确换算。 BNP水平随着年龄增加而增加，女性高于男性。体重也可能影响BNP水平，肥胖患者BNP水平往往较低。BNP和NT-proBNP水平均受肾功能不全影响。在肌酐清除率<60 ml/min肾功能不全患者中，BNP的正常值上限一般为200 pg/ml。肾功能不全患者中，NT-proBNP经肾脏清除明显减少，对于严重肾功能不全患者NT-proBNP正常值上限界定为1200 pg/ml。BNP还可能受其他因素影响如心肌梗死，心房颤动，急性肺栓塞、严重败血症等。虽然BNP和NT-proBNP存在个体变异，并受机体疾病状态影响，但对心衰的诊断和判断预后仍有极其重要的意义。 1.2 BNP在临床上应用 国内外关于心衰诊治指南均明确指出BNP/NT-proBNP是心衰主要标志物，可以辅助心衰诊断。关于BNP/NT-proBNP在临床上应用主要集中以下几个方面： 急性呼吸困难鉴别诊断。迅速准确地判断引起急性呼吸困难的原因是肺源性还是心脏源性，对于危重症患者的诊治尤为重要。错误的诊断及治疗可能加重患者病情甚至导致死亡。中老年患者常常同时患有心肺疾病，它们之间相互交迭影响，例如，肺部疾病（如哮喘和肺气肿）患者呼吸困难时，会释放拟交感神经胺类，激动β肾上腺受体，诱发患者心绞痛或心律不齐，此时其症状与心衰患者症状难以区分。呼吸困难是一种常见重要的心衰症状，但缺乏特异性。一些心衰体征如颈静脉怒张、第三心音、肺部罗音和水肿等，在很多心衰患者中并不一定都会出现。而常规实验室检查、心电图和胸片，仅能作出诊断性提示，有时与患者实际诊断并不一相符。超声应用也相当有限，呼吸困难患者不一定有足够的时间等完善心脏超声检查，而且超声图象还可能会受到肥胖或肺部疾病等因素影响。BNP/NT-proBNP 能够快速准确地鉴别引起呼吸困难的原因，因此显得格外重要。BNPMS研究1（the Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study）评估了BNP在急性呼吸困难患者中的诊断价值。此项前瞻性研究一共收集1586例急诊室患者。严重肾功能不全（eGFR <15 ml/min），急性心肌梗死和呼吸困难病因已明的患者（如胸部外伤）均排除在外。病人到达急诊后立即进行BNP检测。而急诊室的临床医师（不知道BNP检测结果）则通过常规方法诊断病人是否为心衰。两名独立心脏病专家（也不知道BNP的检测结果），根据最后所有的临床资料按照心衰诊断金标准进行诊断。BNP水平在诊断为心衰（平均675 pg/ml）患者中，明显高于非心衰患者（平均110 pg/ml）。以100 pg/mL作为BNP的上限值，区分心衰或其它原因引起的呼吸困难，灵敏度90％，特异性76％，准确性83.4％。此研究证实BNP能够准确地预测急性呼吸困难是否由心衰引起。PRIDE研究2结果亦发现NT-proBNP有类似的诊断价值。PRIDE研究是一项单中心随机对照前瞻性研究，主要是评价NT-proBNP在急诊室急性呼吸困难患者中诊断心衰的准确性。此研究入选了600例急性呼吸困难患者，结果发现35％心衰患者NT-proBNP平均水平在4054 pg/ml，而非心衰患者NT-proBNP平均水平131 pg/ml（P < 0.001）。NT-proBNP > 450 pg/ml（年龄< 50 岁），以及NT-proBNP > 900 pg/ml（年龄≥ 50 岁），对心衰的诊断敏感性和特异性极高。NT-proBNP < 300 pg/ml可以排除心衰，其阴性预测价值99％。 多个临床试验结果表明，在急性呼吸困难的患者中，如果检测BNP和NT-proBNP水平正常，诊断心衰的可能性极小。值得注意的是，如果临床上强烈怀疑心衰，而BNP和NT-proBNP水平正常，这时不能因此武断地排除心衰。BNP和NT-proBNP在临床诊断心衰价值，类似于D-2聚体诊断急性肺栓塞，只有在临床上怀疑肺栓塞可能性不大时，D-2聚体正常才能比较可靠地排除急性肺栓塞。 在社区及门诊患者中诊断应用。在社区医院或者门诊诊断心衰往往比较困难。许多患者被误诊为心衰并进行相应的治疗，造成医疗资源的浪费。在门诊患者诊治过程，BNP同样起到很重要的作用。UKNPS研究3（UK Naturetic Peptide Study）前瞻性地在306例从临床症状上考虑为心衰的社区患者中， 评价NT-proBNP和BNP对诊断心衰的准确性。研究发现在临床推荐正常值上限（BNP 100 pg/ml，NT-proBNP 125 pg/ml），NT-proBNP(0.97)阴性预测价值比BNP(0.87)更高，但阳性预测价值较低（0.44 vs. 0.59）。NT-proBNP半衰期较长，血浓度较稳定，因此更能反应心衰情况。 判断预后。尽管心衰诊断和治疗已经取得巨大进展，但其住院率和死亡率仍居高不下。筛选出将来可能存在恶化的高危患者，临床上除了标准化治疗外，可以采取更积极的治疗方案如CRT/CRT-D。大量证据显示无论在急性还是慢性心衰患者，BNP/NT-proBNP与心衰的严重性和心功能分级呈正相关，是总死亡率和心血管死亡率的独立危险因子。Doust等4通过meta分析发现BNP每升高100 pg/ml，相对死亡风险增加35％ 。通过对Val-HeFT研究5中的3618例患者进行亚组分析，在入组时和随访时分别检测了BNP和去甲肾上腺素（NE），结果发现在高危患者中，BNP或NE基线水平均明显升高。在BNP>97 pg/ml的心衰患者，BNP是心衰患者死亡率成倍增加的独立预测因子。COPERNICUS试验6结果也类似，NT-proBNP高于平均水平的患者，其住院率及死亡率成倍增加。 在急诊室就诊的急性心衰患者，即测的BNP水平可以预测将来心脏事件。BNP≥480 pg/ml时，预测未来6个月因心衰住院或死亡的敏感性为68％，特异性为88％。当BNP< 230 pg/ml时，心衰患者一般预后良好，其不良事件的发生率仅为2.5％。REDHOT试验7评价了BNP水平与心衰严重性、临床治疗策略（住院治疗还是在急诊治疗）以及临床事件后果之间的关系。 随访90天发现，急诊医生所制定的临床治疗策略并不影响临床事件后果，而BNP是临床事件后果较强的独立预测因子。值得注意是66％临床上怀疑心功能Ⅲ或Ⅳ患者，其BNP水平< 200 pg/ml，由此可见临床上判断心衰严重性与根据BNP水平所判断的严重性，两者并不一致。BNP能够预测临床后果，并有助于临床医生治疗策略的选择。 指导临床治疗。经过有效的治疗，不但可以减少不良事件，而且BNP/NT-proBNP水平也会明显降低。研究发现经ACEI，ARB，螺内酯以及β-受体阻滞剂等治疗后，心衰BNP水平明显下降。BNP下降的幅度越大，心衰的死亡率和发病率也更低。因此，临床上可以通过强化治疗，无论心功能分级是否发生变化，只要使血中BNP水平下降，就可能改善临床预后。最佳药物治疗基础上，如果患者BNP水平仍然比较高，可以考虑CRT或ICD，甚至心脏移植等治疗。也有研究证实BNP/NT-proBNP与猝死相关，也是快速性室性心律失常的独立预测因子。BNP/NT-proBNP还能预测患者是否对CRT有反应。CARE-HF研究8证实患者行CRT治疗后，血中NT-proBNP水平早期持续性降低，心功能往往能得到较迅速的改善。总之，BNP对于选择昂贵的、侵入性治疗有指导意义。最近发表的STARSBNP研究9入选了220例心功能Ⅲ~Ⅳ级患者，通过临床经验，或者BNP（治疗目标BNP <100 pg/ml）指导下给予最佳药物治疗。最佳治疗包括给予ACEI、ARB以及最大耐受剂量的β-受体阻滞剂。经15个月随访发现， BNP指导组主要复合终点因心衰入院，或者死亡率均明显减少（24％ vs. 52％，P<0.001）。由此可见BNP/NT-proBNP可以常规用于指导心衰患者临床治疗，使其获得更大的益处。 2） 去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE） 心衰时，神经内分泌系统失衡导致交感神经激活，NE释放增加。有研究证实血浆中的NE无论在无症状的左室收缩功能不全，还是有症状的心衰患者中，都是死亡率的独立预测因子。Val-HeFT研究5证实NE高于基线水平患者，死亡率较高。目前临床上常规检测NE存在一些困难。首先，血中的NE水平常常受到多种因素影响。其次，检测血中的NE需要高相液相色谱仪，从而限制了临床的使用。Val-HeFT研究5亦证实BNP价值较NE高，所以不宜将NE作为常规标志物。 3） 血钠浓度 血钠浓度变化可以反映神经内分泌系统激活程度，尤其是肾素血管紧张素系统激活，有助于明确患者是否处于失代偿或心衰恶化。Lee等10对203例严重慢性心衰患者（平均LVEF 17％）研究发现，所有患者均有明显低钠血症。经多变量分析发现，与正常血钠水平相比，低钠血症（<137 mmol/L）是预测心血管死亡率强烈的预测因子（平均生存时间164 vs. 373天，P=0.006）。血钠浓度与药物治疗反应之间存在密切联系。低钠血症患者通过ACEI治疗后，可以立即得到改善，相对于单纯扩管药物（非作用于肾素-血管紧张素系统），ACEI优势更加明显。 与处于代偿阶段的慢性心衰患者相比，失代偿性心衰患者神经内分泌激活程度和低钠血症发生率更常见。OPTIME-CHF研究11评价了因急性心衰住院患者，显著性低钠血症对近期预后的影响。多变量分析证实入院时低钠血症预示住院期间和60天死亡率（血钠每减少3 mmol/L，风险率减低1.18）。低钠血症是否对急性心衰的长期预后同样有预测价值，以及低血钠协同BNP能否提供更多有用的信息，仍需要更大规模的临床试验来证实。 4） 内皮素（Endothelin，ET） ET是由21个氨基酸组成的具有血管收缩功能的肽类。心衰时，由于肾清除率减少，由肺和心脏旁分泌的ET在血中浓度升高。ET的水平与心功能分级和左室收缩功能不全有较好的相关性。在轻中度心衰患者中，ET水平升高预示不良预后。Selvias等12在中度心衰患者，评价了ET，BNP和NT-proANP与预后之间的关系，结果发现ET是心脏性死亡的最佳预测因子。这一结论似乎与现在很多临床试验结果相悖，目前较为倾向NT-proBNP对高度心衰患者的预后更有预测价值。 5） 肾上腺髓质素（Adrenomedullin，ADM） ADM是一种52个氨基酸的肽类，最早从人类嗜铬细胞瘤中分离获得，随后在心脏等组织和器官中均有发现。ADM具有强大的利钠和扩血管特性，在高血压，慢性肾功能不全及心衰患者，其水平与疾病的严重程度相关，并与其他神经内分泌标志物如BNP相关。Pousset等13检测了117例稳定的收缩性心衰患者血中的ADM水平，发现在轻中度心衰患者中，ADM是1年预后的独立预测因子。然而ADM与LVEF，ET并不相关，提示ADM与血流动力学变化无明显相关。 Richard等14对心梗后心衰患者研究发现，NT-proBNP（非ADM）是预后的独立预测因子。对其中的轻中度心衰进行亚组分析，发现ADM高于平均水平患者18个月死亡率风险明显增加，不受年龄、心功能分级及LVEF影响。Gardner研究15却发现NT-proBNP明显优于ADM。这些看似矛盾的结果可能因入选的人群不同造成。总之，ADM能否评价慢性稳定性心衰的预后还有待进一步评价。 6） Urocortin Urocortin（Ucn）是一种由40个氨基酸组成的多肽，属于促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）家族的新成员。它不仅在脑组织中表达，而且也存在于外周组织，特别是在心脏中高表达。Ucn有高效的心血管作用，它具有降压、增强心脏收缩力，预防缺血一再灌注损伤。心功能Ⅰ~Ⅱ级心衰患者，Urocortin能够能作出可靠的诊断。与其他的神经内分泌激素相比，Urocortin随着年龄增加及心衰加重而下降。研究发现心衰早期Urocortin水平升高，提示在心衰早期阶段可能起到心脏保护效应，延缓心衰进展。总之，Urocortin对心衰临床前期或早期心衰，具有诊断价值。 7） Apelin Apelin主要存在于心脏、肾、肾上腺、肺的血管内皮细胞中，在心肌细胞、血管平滑肌细胞、脂肪组织、神经细胞和结缔组织中表达较少。Apelin是APJ（血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白) 天然配体，具有多种生物学功能。Apelin呈剂量依赖性增强心肌收缩力，此作用缓慢而持久，Apelin可以扩张血管并参与血压调控，在中枢和外周均可对心血管系统发挥调节作用。这种作用不依赖于血管紧张素Ⅱ受体介导；而是通过内皮介导的 NO依赖机制。Apelin还能通过抑制精氨酸血管加压素达到利尿作用。Chong等16对202例收缩性心衰患者进行研究，同时与22例年龄相匹配的正常人作为对照，结果发现 Apelin与峰值摄氧量（PVO2）和左室射血分数呈相关，而与NT-proBNP不相关。这些研究提示心衰患者体内存在现仍未明确的机制抑制Apelin-APJ系统，促进了心衰的发生发展。由于心衰时，Apelin水平明显降低，而且与NT-proBNP无明显相关性，因此Apelin不太可能成为心衰有用的预测因子。 2. 心肌损伤标志物 心衰时，心室重构进展导致心功能进一步降低。心室重构包括多方面负性重构，如心肌肥厚、心肌坏死和凋亡，以及心肌间质纤维化等。心衰引起心肌损伤的机制尚未完全阐明，可能机制有：神经内分泌激素激活、炎症因子、亚硝基氧化还原失衡和机械牵拉刺激等。目前临床心肌损伤标志物主要有肌纤维蛋白，包括心肌收缩蛋白（cTnT，cTnI）和肌球蛋白轻链（MLC-1），以及细胞质蛋白如心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）。研究显示心肌损伤标志物升高对心衰预后有预测意义。 1) 肌钙蛋白 肌钙蛋白是心肌细胞坏死的高度敏感而特异标志物，对急性冠脉综合征诊断和危险分层都具有极其重要的意义。心衰时血清肌钙蛋白升高机制目前有一些不同学说，总结起来，目前较为公认的说法：在心肌损伤的过程中，由于细胞膜受损，通透性增加，从而导致肌钙蛋白外漏。有文献报道即使血中cTnT水平轻度升高也预示预后不良。在高度心衰需要进行心脏移植的患者中，约50％患者血cTnT水平升高，其水平与左室功能丧失和不良预后呈正相关。对住院患者进行随访，出院后10天内肌钙蛋白持续升高者，1年内死亡率增加5倍。相反，持续性低水平肌钙蛋白预示LVEF改善和预后较佳。在非卧床慢性收缩性心衰患者中，24％患者cTnT水平明显升高，经单变量分析，剔除年龄和肾功能不全的影响，cTnT升高伴随住院率和死亡率增加。 2) 肌球蛋白轻链（MLC-1） 如同肌钙蛋白，MLC-1亦是心肌细胞收缩成分，在心肌损伤时，释放入血。心衰时，心肌细胞损伤或坏死，血MLC-1水平明显升高。有文献报道在急性心衰时MLC-1水平升高，并与不良预后相关。 3) 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP） FABP是一组多源性的小分子细胞内蛋白质，分子量为12～16kD，广泛存在于哺乳动物的小肠、肝、脂肪、心、脑、骨骼肌等多种组织中。目前已鉴定出9种不同类型的FABP，H-FABP是心脏细胞胞质中含量最丰富的蛋白质之一，在人和鼠心脏中分别占胞质蛋白的15％和30％。心肌受损时H-FABP很快地释放入血，受损心肌多少决定血中H-FABP浓度升高程度，临床上已经证实H-FABP浓度能够估测心肌受损的面积。大约50％～80％的心脏能量都是由脂质氧化提供的，H-FABP在心肌代谢中格外重要，由于H-FABP在心肌受损90min后即可迅速地检测其变化。H-FABP水平与心功能分级和死亡率相关。Setsuta等17观察了56例慢性心衰的患者，结果显示心功能Ⅲ～Ⅳ级心患者H-FABP浓度为9.9±5.3μg/L，而心功能Ⅱ级患者H-FABP浓度为4.9±1.9μg/L。Ishino等18在164例慢性心衰病人中测定了BNP、H-FABP及PTX3来预测心脏事件，终点事件为猝死和住院，研究结果表明有一种、两种及三种标记物升高的患者发生猝死和住院事件的概率与正常水平患者相比分别是5.4、11.2及34.6倍，由此可见同时有3种标记物同时升高的患者与只有一种或两种升高的患者相比，发生心脏事件概率明显升高。Niizeki等19认为H-FABP是指导慢性心衰患者最佳治疗的较好标志物。 3. 细胞外基质重构（ECM）标志物 ECM保持一种动态平衡，起到维持正常细胞功能和细胞间的相互作用。心肌ECM发生改变将影响心肌细胞生物学性质，并最后导致整个心脏结构和功能发生改变。MMPs/TIMPs是维持ECM动态平衡。它们受多种信号分子调节如血管紧张素-Ⅱ、内皮素、氧化应激和促炎因子，而这些因子均参与心衰病理生理过程。Framingham研究证实血MMP-9水平与左室重构，包括左室舒张末容积呈正相关。血胶原降解成分增加往往与扩张性心衰的预后不良相关。急性心肌梗死后，MMP-9水平明显升高，其峰值水平是入院时低LVEF和院外随访过程中左室扩大的独立预测因子。TIMPs能抑制MMPs胶原降解作用，Framingham研究对其中1069社区患者研究发现，TIMP-1水平与左室收缩功能下降呈负相关。虽然MMPs/TIMPs变化能够预测心室重构进展，但作为常规监测的生物标志物还存在一些困难。 4. 炎症标志物 心衰导致免疫系统激活，循环和心肌组织中促炎因子表达增加。促炎因子又促进心衰进展和恶化，形成一种恶性循环。晚近多个研究尝试将炎症标志物扩展到预测心衰发生及危险分层。目前研究主要集中在CRP、IL-6、TNF（包括其可溶性受体）、粘附因子及细胞之间介导炎症瀑布反应的配体。 Framingham研究证实，炎症标志物升高，特别是TNF、IL-6和CRP升高，是预测心衰将来危险的重要因子。TNF和IL-6水平升高伴随着心衰症状恶化，与心功能及神经内分泌激素激活程度呈正相关，并能预测预后。Kell等20对91例心功能Ⅲ级心衰患者研究证实，IL-6相对神经内分泌激素如内皮素更能可靠地对心衰进行危险分层，IL-6能预测中度心衰远期死亡率。尽管经过最佳治疗，高水平IL-6仍是不良预后的独立危险因子。 众所周知，CRP是预测冠心病患者甚至普通人群心血管危险程度的重要标志物。在急性心梗时，CRP可以反映心肌损伤后炎症反应强度，能独立于传统危险因子和LVEF之外提供额外预后价值。越来越多的新证据显示CRP是将来可成为心衰患者预后的标志物。Val-HeFT研究证实hsCRP水平超过平均值3.23 mg/L者，与低于此值者相比，3年死亡危险性增加18％。CRP和BNP之间相关性小，但如果两者均高于平均水平，心衰患者未来风险将增加两倍。Val-HeFT研究证实中性粒细胞和淋巴细胞计数与心衰程度相关, 高中性粒细胞计数和低淋巴细胞计数与更晚期的心衰相关，是死亡率的重要预测因子, 两者均提示炎症在心衰病理生理中发挥重要作用。 心衰时，循环中的粘附分子水平明显增加，介导炎症细胞与心肌细胞之间的相互作用。如P-选择素介导白细胞募集和迁移，导致炎性细胞浸润。Yin等21研究证实，与正常人相比，心衰患者循环中ICAM-1和P-选择素明显水平升高，并与心衰的严重性呈正相关。 ESR是目前临床上常规用来评估炎症反应激活的重要指标，亦可以用来评估心衰患者炎症反应的负荷。Suleiman等22在对2314例患者研究发现，ESR水平升高是预测将来发生心衰的独立预测因子。 总之，临床上常规检测炎症因子存在很多局限性，常常受到诸如感染等疾病影响，其临床真正应用价值还有待评估。 5. 肾功能不全标志物 心功能不全和肾功能不全之间关系非常复杂。CHARM研究23评价了坎地沙坦(candesartan)对慢性心衰患者发病率和死亡率影响，共入选7599例心功能Ⅱ～Ⅳ级心衰患者，对其中的亚组分析发现eGFR与LVEF之间无关联；虽然存在错综复杂的影响因素如动脉粥样硬化，内皮功能障碍和神经内分泌激素激活，但是经校正这些影响因素后，肾功能不全是预测心衰预后的独立危险因子。 胱抑素C（CystatinC，CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成的13kDa碱性非糖化蛋白质。CysC基因在肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等所有组织中持续地转录和表达。其血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与性别、饮食、体表面积、肌肉重量无关，是一种反映GFR变化理想内源性标志物。一些小规模研究发现CysC对心血管疾病包括心衰都有预测和诊断价值。Lassus等24研究发现在急性心衰患者中，CysC是住院期间死亡率和长期死亡率独立危险因子；即使肌酐水平正常患者，CysC水平升高意味着预后不良。联合CysC和NT-proBNP能够明确急性心衰中极高危患者。CysC是否在慢性心衰中具有同样的意义，有待进一步证实。 6. 血液学异常 心衰时，贫血是最常见的血液学异常，也是预测心衰不良预后的重要因子。心衰患者贫血发生率大约为4％~55％，出现如此之大的变动范围可能是由于贫血定义和阈值标准不一致。许多研究证实贫血常常伴随着心衰发病率和死亡率增加。因此有学者应用铁剂和促红细胞生成素（EPO）治疗贫血，结果可以使患者心功能得到改善，而安慰剂组患者病情恶化，但因安全性目前仍存在争议。O’Meara等25观察了2653例不同LVEF患者（60％LVEF降低/40％LVEF保存），贫血发生率及其对预后影响。结果发现LVEF保存患者中27％患有贫血，而LVEF降低的患者中25％患有贫血，贫血发生率受年龄，种族，糖尿病，以及近期入院等因素影响。贫血时，心输出量增加，外周血管阻抗降低，可能会代偿性增加LVEF，但长期代偿可能引起左室肥厚，这种负性重构往往意味着预后不良。此研究进一步证实贫血是慢性心衰不良预后的独立危险因子。 红细胞分布宽度（RDW）是新近出现的判断心衰预后的潜在标志物。RDW是用来测量红细胞宽度变异性。心衰引起的一系列病理生理改变，导致RDW增大。如心衰时，促炎因子分泌增加，能够抑制EPO诱导红细胞成熟，从而使变异性增加，导致RDW增加。 7. 氧化应激标志物 心衰时，由于促炎物质增加、线粒体功能障碍、反复低氧及肾素血管紧张素激活，导致具有生物活性的NO和有害的氧自由基之间失衡。持续氧化应激状态引起心肌细胞凋亡和坏死、内皮功能紊乱及心室重构。 心衰氧化应激标志物有：尿byopyrrins（胆红素氧化代谢产物）、异前列腺素、8-表氧-前列腺素2α（8-epi-PGF2α）、丙二酰二醛（脂质过氧化物标志物）、GSH/GSSH比。ROS标志物水平升高常常与心功能不全严重程度相关。尿byopyrrins在严重LVSD和心功能不全患者（与BNP呈正相关）中明显增加。其他氧化应激标志物也在严重心衰中明显增加，且与神经内分泌激活和炎症标志物呈正相关。然而到目前为止，还没有研究证实这些ROS标志物能够提供预后价值。 嘌呤代谢的终产物——尿酸日益引起人们重视。尿酸生成增加使黄嘌呤氧化酶活性增加，最终导致亚硝基--氧化失衡。尿酸是否只是仅仅反映免疫激活，或者组织损伤，或者仅仅反映代谢变化，目前还一直存在争议。虽然如此，但高尿酸血症似乎能够预测心衰预后。Anker等26对112例慢性心衰患者研究发现，高尿酸血症是死亡率的独立预测因子。Batin等27在552例中到重度心衰患者中同样证实血尿酸能独立预测心衰预后。 8. 其他 上面所提及的标志物在临床上最常见，且应用日益普及。还有一些标志物，目前仅仅停留在实验室检测阶段，主要用于临床科研，如何将这些标志物用于临床还有很长的路要走。 1） 钠泵活性标志物 哺乳动物强心类固醇是由肾上腺和下丘脑合成的一类内源性物质，具有类似于Na+/K+-ATP酶抑制剂洋地黄和哇巴因相似的药理作用。目前主要集中在地高辛样免疫反应因子（DLIFs）和哇巴因样因子（OLFs）。在心衰、肾功能衰竭及高血压等疾病中，两者水平均明显升高。它们确切的病理生理作用目前还不清楚，但两者均有洋地黄类似作用，内源性调节心脏功能而日益引起人们兴趣。Balzan等28证实无症状心衰患者OLFs水平明显升高。由于在血中浓度极低（pmol/L），对检测条件要求高，限制了其在临床中的应用。 2） 肿瘤标记物 CA-125是一种人类卵巢上皮癌相关抗原，对卵巢癌的筛选、诊断及治疗监测有重要意义。其敏感度较高，但特异性一般。近年研究显示CA-125水平与心衰严重性和心衰治疗效果相关。Kouris等29对77例急诊室内有心衰症状的患者进行分析，发现CA-125水平与心衰临床症状之间存在相关。D’Aloia等30对286例轻到重度心衰患者进行分析发现CA-125与临床症状，血流动力学之间明显相关。CA-125水平能够预测心衰再次住院风险，短期死亡率及治效果。 3） 半乳凝素-3（Galectin-3） 半乳凝素-3, 一种相对分子质量为29-35 kDa的β半乳糖苷结合蛋白, 它是由活化的巨噬细胞生成的一种蛋白质。van Kimmenade等31对因呼吸困难来急诊就诊的患者，同时检测NT-proBNP和半乳凝素-3，比较两者对心衰诊断和判断预后价值。经多变量分析，半乳凝素-3是预测60天死亡率最好的独立预测因子，而NT-proBNP诊断心衰的准确性更高。两者水平同时升高，往往提示预后不良。半乳凝素-3能否与其他标志物结合在一起筛选出心衰高危患者，有待大规模临床试验进一步证实。 9. 结论 生物学标志物能更准确地对心衰进行分类、分级、分层，更能客观评价预后及治疗效果。生物标志物能够发现心衰早期患者，筛选出更需要ICD或者CRT-D等昂贵治疗的患者，使他们获益最大。应用心衰生物标志物，特别是BNP/NT-proBNP给心衰诊断和治疗带来了革命性变化。深入研究这些标志物变化，有助于阐明心衰发病机制，从而更好地治疗心衰，并最终改善预后。 参考文献 1. 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