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1. 射血分数中间值心力衰竭概述 射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）最早由欧洲心脏病学会（ESC）慢性心力衰竭指南提出，是指LVEF介于40％~49％的心力衰竭, 可以伴有轻度收缩功能障碍[1,2,3]。2016年ESC欧洲急慢性心力衰竭指南在提出全新HFmrEF概念的同时，也写明了诊断流程及依据。首先要明确患者是否具有相应的病史，包括冠状动脉疾病、高血压、心脏毒性药物接触史、使用利尿剂史等；再通过体格检查明确患者体征，包括肺部啰音、双侧踝部水肿、心脏杂音、颈静脉怒张及心尖搏动位置改变等，结合心电图作出初步诊断。随后测定血浆脑钠肽水平（NT－proBNP≥125pg/ml和（或）BNP≥35pg/ml）。最后通过超声心动图评价是否患有左室肥厚、左房扩大等相关结构性心脏病，或舒张功能障碍，存在任何一项超声异常指标且脑钠肽水平升高，LVEF介于40％－49％之间，具备心衰的症状或体征，即可确诊为HFmrEF[4]。
中国2018年心力衰竭诊断和治疗指南[5]指出HFmrEF占心力衰竭患者的10％－20％，HFmrEF与HFpEF的临床表型不尽相同，其临床特点、病理生理、治疗与预后的临床证据有限。初步研究显示，HFmrEF在病因学、临床特点、影像学表现、合并症、治疗及预后等方面介于HFrEF与HFpEF之间。HFmrEF中缺血性心脏病的患者比例与HFrEF相似。
有研究显示，通过超声心动图测定LVEF的方法存在一定变异性，如伴有严重左室功能障碍的患者可能因二尖瓣返流而得到与HFpEF患者相似的LVEF数值[6,7]。因此，与其他心肌收缩功能测定方法，如心肌组织多普勒成像技术比较，LVEF并不是一个最佳的心力衰竭分类参数[8]。Francesco等建议可以采用彩色多普勒血流成像与组织多普勒成像技术（Tissue Doppler Imaging，TDI），将左室功能障碍分为三类：（1）收缩性心衰，即存在心室容积增加；（2）舒张性心衰，存在跨二尖瓣和肺静脉血流、TDI二尖瓣环速度及左心房容积异常；（3）收缩－舒张混合性心衰，包括以上两种类型心衰的超声心电图特征[9]，即用心力衰竭的病理生理学机制研究心室功能。既往有关心力衰竭的多项临床试验中入选的患者均是以LVEF数值为参考，因此，今后的临床试验也继续以LVEF为分类参数来评价射血分数中间值心衰的流行病学、临床特点、治疗与预后。
2. HFmrEF的临床特点
HFmrEF患者的LVEF介于HFpEF和HFrEF之间，有研究认为HFmrEF患者的临床特征与预后情况也介于两者之间，或与两者有相似之处[10]。Kapoor等[11]从305家医院入选了99,825例心衰入院患者以了解HFmrEF的流行病学特点，结果显示HFmrEF（74±13岁）患者的平均年龄略高于HFrEF患者（70±15岁），略低于HFpEF患者（76±13岁），且男女发病率相近。另一项对3446例慢性心衰患者的研究显示，除了合并糖尿病较多外，HFmrEF的临床特征及并发症与HFrEF更为近似[2]。该研究表明肺炎、心律失常、未按时用药、严重肾功能衰竭及难以控制的高血压是诱发左室心衰发作的主要因素。其中，肺炎是最常见的心衰诱因。该研究强调了肺炎在心衰发作中的重要性，并提出肺炎可能导致患者远期心血管风险增加，提出接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗可能是降低该风险的有效措施[12]。此外，与HFrEF患者相比，HFmrEF患者合并糖尿病（50.16％），房颤（41.76％），慢性阻塞性肺疾病（36.43％），贫血（27.02％），肾功能不全（25.78％）等并发症的概率更高，该特点与HFpEF患者相似[11]。糖尿病是心力衰竭患者的常见合并症，ESC－HF研究证实糖尿病对心衰患者住院死亡率、全因死亡率与再住院率增加具有显著相关性，并且入院血糖水平对心衰患者的住院死亡率有显著预测价值[13]。
He等[14]对不同LVEF的心衰患者的早期研究显示，HFmrEF患者的心室大小与左室质量指数等影像学特征，以及左心室离心性重构、收缩、舒张功能等多介于HFpEF与HFrEF之间。根据既往研究结果与临床实践，与HFrEF相比，HFpEF预后更好[15,16,17,18]。超过2/3的HFmrEF患者存在心肌缺血病史，该特点与HFrEF患者的病史特征相似。与HFrEF患者相比，临床上HFmrEF患者β－受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、抗血小板药物应用比例较低[19,20]。然而，另一项研究通过测量不同射血分数的急性心衰患者血浆生物标志物水平，提示HFmrEF患者的部分临床特征介于HFrEF和HFpEF之间，且更接近HFpEF[21]。研究显示，冠状动脉疾病是影响LVEF的最主要因素[2]，有冠心病史的HFpEF患者易发生心衰恶化而导致LVEF下降[22]。现已证实，经标准药物治疗且无缺 血性心脏病史的年轻HFrEF患者LVEF恢复相对容易[23,24]，经治疗1/4 HFrEF患者可以恢复心脏收缩功能[25]。Udea等[26]通过实验发现，LVEF≤55％的HFpEF患者很可能进一步发展成HFmrEF。因此，HFmrEF也可以看做是HFrEF的恢复过程或HFpEF的恶化过程。
临床实践提示LVEF是一个动态变化的指标，而心衰急性发作时采取的紧急治疗方法，在一定程度上并不能改善远期临床症状和预后。因此，住院治疗期间并不适合对心衰患者的左室收缩功能进行定量分类，特别是对于HFmrEF患者。 有关LVEF动态变化的研究显示，三类心衰患者中，HFmrEF患者的LVEF变异性最高，约1/3 HFmrEF患者的LVEF可以得到改善[27]。但只有在LVEF增加使HFmrEF变为HFpEF时，LVEF的动态变化才与HFmrEF患者的生存率相关[28]。其中，女性和无心肌缺血病史的HFmrEF患者更易变化为HFpEF[25]，有心肌缺血病史的HFmrEF患者更容易变化为LVEF下降心衰[29]。射血分数恢复性心衰（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF）患者相对射血分数永久性降低或保留的患者预后更好[30]。
3. HFmrEF患者的血浆生物学标志物
目前关注的主要观察以下生物标志物如下：炎症指标：C反应蛋白（CRP）、D－二聚体（D－Dimer）、白细胞介素－6（IL－6）、原降钙素（PCT）、肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）、多聚免疫球蛋白受体（PIGR）；心肌牵张及损伤指标：脑钠肽前体（NT－proBNP）、超敏肌钙蛋白T（hs－TnT）；氧化应激指标：可溶物转铁蛋白受体（STfR）、生长分化因子－15（GDF－15）、髓过氧化物酶（MPO）；造血功能指标：血红蛋白；肾功能指标：胱抑素C等[31,32]。
研究显示，除脑钠肽前体（NT－proBNP）水平较低外，HFmrEF患者的超敏C反应蛋白（hs－CRP）、超敏肌钙蛋白T（hs－TNT）、肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）及可溶性转铁蛋白受体（STfR）水平与HFrEF患者近似[31]。在对HFrEF、HFmrEF、HFpEF三组急性心衰患者的研究中发现，血红蛋白及脑钠肽（BNP）水平随着LVEF的下降而升高。另一研究显示，HFrEF患者生物标志物的变化主要与心肌牵张有关，而HFpEF患者生物标志物的变化主要与炎症有关[32,33]。在HFmrEF患者中，血浆生物标志物变化与心肌牵张和炎症都有关系，与HFrEF比较，HFmrEF与HFpEF患者的生物标志物水平和特征有相似之处[34]。且住院期间生物标志物的变化，及入院第一个24小时内炎症标志物的变化对患者全因死亡率及60天内再入院率均有预测价值[32]。脑钠肽（BNP）水平对于HFmrEF患者的长期预后有预测价值，且BNP水平介于HFpEF和HFrEF患者之间[35]。最新研究认为，若HFpEF和HFmrEF患者的NT－proBNP下降，则临床症状改善。尽管HFrEF患者的NT－proBNP水平升高的更加明显，ROC曲线下仍能通过NT－proBNP来鉴别HFpEF和HFmrEF，因此，该研究支持用NT－proBNP作为指标用于HFmrEF患者的相关临床研究[33]。
4.HFmrEF的治疗
目前的指南对于HFmrEF患者的药物治疗没有推荐的具体治疗方案。虽然目前AHA和ESC的慢性心力衰竭指南均推荐对HFmrEF患者的危险因素及相关并发症进行控制与治疗，药物治疗也主要以应用β受体阻滞剂与肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂为主，但针对HFmrEF患者研究较少，因此难以给出明确的治疗方案[4,36]。回顾性研究显示，地高辛对于HFrEF患者治疗效果最佳，HFmrEF患者其次，对HFpEF患者效果最差[37]，血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦对于HFmrEF患者的效果与HFrEF患者类似[38]。在MADIT研究中，心室同步化治疗对LVEF在30％－42％之间的患者有很好的治疗效果[3]。研究提示HFmrEF患者应用盐皮质激素受体拮抗剂如安体舒通和植入型心律转复除颤器（ICD）的比例较低[2]。由于HFmrEF与HFrEF的临床模型更为近似，有关HFrEF的治疗方法可以在今后的临床试验推广到HFmrEF患者。观察性研究提示肾素－血管紧张素抑制剂对HFmrEF的效果优于HFpEF[39]。有研究证实，安体舒通对LVEF在44％－50％的心衰患者的疗效也优于HFpEF[40]。应用最新的连续肺动脉压监测系统可降低HFmrEF患者的住院率[41]。此外，对于合并糖尿病的心衰患者，钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对于降低心血管高危因素，减少患者病死率和再住院率也有较好的疗效[42,43]。PARAGON－HF研究入选LVEF≥45％的心衰患者，目前研究正在进行中，该研究将血管紧张素受体－脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696与缬沙坦单独使用进行比较，观察患者远期死亡率。该研究结论可能将LCZ696的应用指征拓展到HFmrEF患者，同时也为HFmrEF的治疗与管理带来新希望[44]。
5. 小结与展望
目前研究对HFmrEF患者的临床特点及其与HFrEF、HFpEF的关系做了初步探讨，但目前大多数关于HFmrEF的研究是在西方国家进行的，其它地域相关研究资料相对较少。此外，由于种族背景及病因学因素的不同，对HFmrEF患者的流行病学与治疗方法的认识在不同地区也会出现差异。对于HFmrEF患者，目前尚无最佳治疗方案。目前正在土耳其进行的APOLLON试验也将为HFmrEF提供新的临床依据。
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