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一位心血管医生对血糖管理的思考 来源：365糖尿病网  长期以来，作为一类内分泌代谢疾病，糖尿病主要由内分泌科或糖尿病科医生诊治，有关血糖管理的基本理念与学术动向也主要由该领域专家主导。术业有专攻，这种模式无可厚非。然而，糖尿病不仅仅是内分泌代谢疾病，更是心血管疾病的最为重要的危险因素之一，75％以上的糖尿病患者死于心血管事件。因此，从心内科医生角度而言，糖尿病与高血压、血脂异常、吸烟以及不健康生活方式相同，都值得关注、也都应该关注。由于站位不同，所接触的患者不同，心内科医生与内分泌代谢科医生对于血糖管理的认知也可能有所不同。从不同侧面思考同样的问题，对于进一步完善糖尿病患者的血糖管理策略也许会有所帮助。近几个月来，基于我本人对降糖治疗的理解，在微博上涂鸦了一些只言片语。现将其简要汇总整理如下。特别强调：这些内容仅代表我本人的学术观点，或许偏颇，甚至荒唐，希望大家用批判的态度对待。
1. 关于血糖增高 今天一位朋友拿着体检报告找我，血糖化验6.3，一位医生告诉他应该问题不大，让他过几个月再复查。我让他做了糖耐量试验，化验糖化血红蛋白，结果OGTT2h血糖12.9，糖化7.7％，拟诊糖尿病。健康查体时一定不能忽视血糖轻度升高！ 2. 关于他汀增加糖尿病风险 药物（如b受体阻滞剂、利尿剂）诱发的糖尿病是否与自然发生的糖尿病具有相同的临床涵义尚不清楚，有研究认为其预后较良好。退一万步：我们早认识到b受体阻滞剂对糖代谢不利，其临床应用不是依然很广泛吗？对于他汀影响血糖一事，我的观点是＂没什么，不必过虑＂。 3. 关于微量白蛋白尿 微量白蛋白尿（MAU）的存在与发生心血管事件的危险性密切相关，监测MAU不仅有助于发现早期肾脏损害，还可为心血管高危患者的危险分层与制定个体化干预策略提供依据。一旦确诊高血压或糖尿病，需常规检测MAU；若MAU阳性，则在3月内重复检测。若仍阳性且血肌酐<265umol/L（3.0 mg/dl），需启动ARB或ACEI治疗。剧烈运动、感染等因素可致尿蛋白假阳性，应注意识别并复查。只要患者能够耐受，血压正常的糖尿病伴MAU患者也应接受ARB或ACEI治疗。高血压/糖尿病患者伴MAU时其降压治疗目标值为<130/80 mmHg，尿微量白蛋白应尽量控制到正常水平（UACR<30mg/g ）或较基线水平减少30％以上。当患者并存严重冠状动脉疾病时其血压目标值可放宽至130-139/80-89 mmHg，以保证重要脏器的血液灌注。 4. 糖尿病患者降脂药物的选择 他汀治疗的选择：1. 已存在动脉粥样硬化性心血管疾病者，无论其血脂水平与年龄如何；2. 年龄≥40岁者，虽然其血脂水平无增高且无心血管并发症；3. 年龄<40岁但已发生心血管疾患或存在多种其他心血管危险因素者。甘油三酯水平轻中度升高（<500 mg/dl），应首选他汀治疗；TG严重升高（≥500mg/dl）的患者，应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，需首选贝特类药物。 5. 关于改善生活方式 我一朋友曾经很胖（体重近100公斤），且烟酒无度。查体见血压血脂血糖均高，伴脂肪肝。后因倒卖黑车被捕入狱三年，出院后体重降至70公斤。再查：血压血糖血脂均正常。由此可见控制饮食、增加运动、戒烟限酒何其重要！ 6. 防治心血管事件是治疗糖尿病的重要目的 糖尿病患者发生冠心病的风险是普通人群的4倍，发生心血管事件风险高出2-4倍。既往无冠心病的糖尿病患者，发生心肌梗死的风险与既往已知心肌梗死史而无糖尿病者相似。因此防治心血管事件应成为治疗糖尿病的主要目的之一（应用他汀、阿司匹林、ACEI或ARB、降压、降胆固醇、戒烟等）。 7. 心衰患者血糖控制不要太严格 新近研究显示，患心衰的糖尿病患者HbA1c为7.2％-8.2％时生存率更高，HbA1c<7.2％时死亡率显著增加。一定不要试图把所有糖尿病患者血糖都降低到所谓的目标值以下，要学会适度容忍高血糖，于严格的血糖管理未必总会更多获益！（American Journal of Cardiology 2012年3月27日在线发表）。 8. 糖尿病患者<130/80目标值缺乏依据 在迄今已完成的关于糖尿病患者的降压试验中（如HOT、SHEP、UKPDS、SYST-EURO、ABCD、IDNT、ADVANCE等），仅样本规模很小的ABCD试验将受试者收缩压控制在130mmHg以下，而其他研究均未达到此目标值。因此，迄今并无证据表明将糖尿病患者血压降低至130/80mmHg以下可使患者更多获益。 9. 2012ADA/EASD糖尿病指南 降糖目标值：HbA1c<7％（空腹血糖<7.2，餐后<10）。病史短预期寿命长无明显心血管病者HbA1c可为6.0-6.5％，但有严重低血糖史、病史长、以及心血管病者HbA1c目标值为7.5-8.0％，甚至更宽松。新指南更加强调个体化的降糖治疗策略与目标值，这是最新研究成果的及时体现。高血糖可增加大血管和微血管并发症风险，但通过药物手段强行将其降至正常未必能减少这种风险，反而可能增加相关不良反应的发生率。一定要理性对待强化降糖，因为我们所治疗的是病人，而非高血糖，我们处理高血糖的目的是改善患者预后，而不在于降低血糖的数值。降糖治疗需谨记：适可而止，过犹不及！不顾研究证据，一味的追求过于严格的降糖目标值，可能会对许多患者造成不利影响。我们的热情不一定总会为患者带来好处，降糖治疗同样如此。 10. 强化降糖不能降低临床肾脏终点事件风险 新近荟萃分析（7项研究28065例患者）显示，强化降糖仅能减少蛋白尿，但不能减少肌酐升高、终末期肾病与肾病死亡（Arch Intern Med 2012;172:761），我们不应继续热衷于强化降糖治疗了。从UKPDS到VADT、ADVANCE以及ACCORD，几项比较强化降糖与标准降糖治疗的随机化对照试验均未能证实强化降糖可以有效减少大血管事件的发生，只有部分微血管预后的改善。甚至ACCORD试验显示强化降糖增加患者死亡率。这些证据足以说明问题了。所以我想再次强调：强化降糖过犹不及。 11. 关于低血糖 接受药物治疗的糖尿病患者，低血糖诊断标准是血糖≤3.9 mmol/L，不同于非糖尿患者诊断标准。若患者出现心悸、出汗、饥饿感，但血糖水平正常甚至高于正常时，称为低血糖反应。低血糖可增加心脑血管事件风险，故降糖治疗应在不发生低血糖的情况下使血糖控制达标。 12. 心内科医生应重视糖尿病的筛查 至少三分之二的心血管病患者存在糖代谢异常，其中很多为糖尿病前期。只要心内科医生注意筛查，可以使这些患者得到早期治疗，从而降低发生糖尿病及其相关并发症的风险。 13. 稳定性冠心病患者血糖管理的中国专家共识 2009年10月11日北京召开的第二十届长城国际心脏病学会议上，本共识正式发布。我作为执笔人之一，在撰稿过程中深切认识到在冠心病患者中常规筛查糖代谢异常的重要性。“中国心脏调查”发现中国冠心病人群，80％的患者存在不同程度的糖代谢异常。中国的心血管和内分泌专家，共同制定了本共识，这是全球首个心血管疾病患者的高血糖诊治指导。大量早期糖代谢异常患者不是在内分泌科就诊，而是出现在心内科。呼吁所有心内科医生都要关注糖尿病筛查。 14. 关于新型降糖药物SGLT2抑制剂 糖尿病导致大血管与微血管病变的机制是什么？是高血糖本身？通过强行排糖可否阻断该机制？若否，恐难改善其血管预后，只能减少急性高血糖事件，却要承受低血糖风险。诚如是，与现行治疗策略有何区别？故仅能谨慎乐观，最终还需要RCT论证。在5至10年内，我不对降糖改善心血管预后抱任何幻想。糖尿病的机制远非b-细胞-胰岛素-血糖那样简单，糖尿病与心血管病的内在联系远未阐明。我们不应只关注血糖本身，或许需要调整思维模式。虽然SGLT2抑制剂增加尿糖排泄的作用机制有别于双胍磺脲格列奈烷二酮糖苷酶抑制剂，但仍以降糖为靶点，在减少血管并发症方面恐难有突破。 15. 美国（IAGG）与欧洲（EDWPOP）联合颁布老年人降糖意见书 指出1.避免血糖低于5mmol；2.空腹血糖持续≥7mmol方可开始药物治疗；3.降糖治疗时血糖不得<6mmol。降糖对大血管的益处尚不明确，却可因低血糖产生严重危害。一定要理性对待糖尿病，不要一见血糖升高就眼红！ 16. 共同土壤（common soil）理论 DM与冠心病互为高危人群，但不能据此断定二者之间存在必然因果关系。门前柳树与杨树长势相同，是因二者具有共同土壤。砍掉柳树杨树仍生长。若DM与冠心病也是在共同致病因素基础上发生的两种疾病，降低血糖则不会减少冠心病。或许试图通过降糖减少冠心病只是一个幻想。实际上，目前并无确凿证据证实糖尿病与冠心病之间存在必然联系。流行病学研究所发现的只是表象，尚需基础与临床研究更深入探讨其所见。DM是冠心病危险因素，但不一定是致病因素。危险因素与致病因素有本质区别，前者是流行病学概念，后者是病因学概念。维基百科如此阐述：Risk factors or determinants are correlational and not necessarily causal, because correlation does not prove causation。流行病学研究告诉我们DM是冠心病危险因素，但谁也没有证据说前者是后者的致病因素。致病因素的认定需要一个重要条件，即去除该因素后冠心病发病风险要降低。DM与冠心病之间是何种关系我不知道，我不否认前者增加后者发病风险，但迄今并无证据证实这种论点。 17. 关于降糖治疗的目的 （1）降糖的目的是啥（预防急性高血糖事件与微血管大血管事件？），（2）通过降糖我们能否实现此目的？（大血管获益没有，肾脏获益不定，强化降糖可减少视网膜病变但需付出低血糖代价）。 18. 由「病马加鞭」想到促泌剂 病马行慢，加鞭遂疾步，不日而亡。心衰用正性肌力药，虽暂缓解症状，但增加死亡率。DM用促泌剂，虽暂可降糖，但可怜的胰岛b细胞还能撑多久？ 19. 关于降糖治疗与改善心血管预后 美国冠心病死亡率下降的归因分析中，降胆固醇降压控烟的贡献率分别为24％、20％、12％。所以积极适度的降压降胆固醇与积极控烟可改善人群心血管预后。但降糖对心血管健康的影响尚待论证。在改善心血管预后方面，目前的降糖治疗模式恐难以取得突破性进展。干预危险因素（高血压血脂异常吸烟糖尿病等）是为改善预后，若只追求血压血糖血脂IMT等指标的改善甚至采取过于激进的策略将其强行控制到正常范围，可能会误入歧途。纠正“坏”指标未必总能带来好预后。 20. ESC2012年心血管病预防指南：糖尿病患者 HbA1c<7.0％；应用他汀降低心血管风险；避免低血糖与体重过多增加；降糖目标与药物个体化；二甲双胍做为一线药物；HbA1c<6.5％可能减少微血管事件；血压<140/80；LDL-C<2.5mmol（无CVD）或<1.8mmol（极高危患者）；无动脉硬化病变者不推荐用阿司匹林。ESC预防指南建议将糖尿病患者血压控制在140mmHg而非130mmHg。近来更新的多部欧美国家指南均对心血管高危人群（糖尿病、冠心病、肾病等）血压血糖的目标值做出更为宽松的建议，对抗血小板治疗适应证则适度收紧。这是更为务实的理性回归。适度干预更具科学性，且更符合医疗经济学原则。 21. 关于GRACE研究 很多学者将UKPDS30年随访结果做为新发糖尿病早期强化干预可心血管获益的依据，但延长期随访数据的证据力度是很弱的，不宜过分强调。GRACE研究再次证实，基于现行血糖管理思路（无论口服药物还是胰岛素），即便新发DM，也难以通过降糖治疗改善心血管预后。 22. 倡导理性降糖不是对降糖治疗的否定，而是对血糖管理策略的进一步完善 对于严重高血糖患者，合理降糖不仅重要，而且必要。降糖治疗对于减少急性高血糖事件与部分微血管事件功不可没，但大血管获益缺乏依据。由于病理生理机制迥异，针对1型糖尿病患者的DCCT结果不能引申至2型糖尿病。不仅降糖需要理性对待，降压降脂同样如此。<120/80是理想血压，<140/90是正常血压。然而，并非所有患者均应将血压降至此水平以下。实际上，对于一般高血压患者，收缩压140-150范围时应用降压药物能否获益同样缺乏证据，虽然我们都在治疗此类患者。<130/80的目标值更无厘头，所以正在被逐渐抛弃。 23. 严格血糖管理可以减少肾脏终点？ 一些医生对于强化降糖减少微血管事件深信不疑，但荟萃分析表明强化降糖只能减少蛋白尿这一替代终点，但不能减少肌酐倍增、终末期肾病以及肾病死亡这些更硬的临床终点。在新发表的一篇文献中（Arch Intern Med 2012;172:761），作者对降糖与肾脏获益以及HbA1c<7％这一目标值做了客观的评论。 24. 强化降糖理念真的已被摒弃？ 强化降糖是指将DM患者血糖降至正常或接近正常水平。UKPDS、ADVANCE、ACCORD及VADT先后对6％-7％的HbA1c目标值进行检验，显示仅部分微血管终点获益，相关不良事件却增加，强化降糖遂倍受诟病。但很多医生仍一味恪守<7％这一目标（虽已添加个体化外衣），实际上仍在追求强化降糖。尽管很多专家并不完全认同将A1c＜7％做为所有患者目标值，但在各种学术讲座以及出版物中，仍反复强调某某降糖药达标率（A1c＜7％）如何高，降A1c如何有效。其结果是让很多一线医生特别是基层医生误认为，A1c＜7％仍是需要追求的最佳境界。基层医生可是防治糖尿病的主力军啊！ 25. 一项新研究显示，过度降压增加糖尿病患者死亡率（BMJ (Clinical research ed.) 2012 Aug 30 ; 345 e5567） 先哲曾说：＂首先不伤害＂＂不要为患者做的太多＂，缺乏证据的事情尽量少做。糖尿病患者的<130／80这一血压目标值本无依据，应彻底摒弃。激情激进与盲目冲动无本质区别，过于积极的治疗行为不仅无益，甚至有害。强化降压强化降糖已被证实无益，但仍被很多人推崇！ 26. 老年人降糖宜适当宽松 新加坡一项研究显示，严格血糖控制与老年糖尿病患者髋部骨折风险增高相关。与HbA1c>8％的患者比较，HbA1c<6％的患者发生髋部骨折的危险比（OR）为3.01。HbA1c在6.1％~7％之间的患者发生髋部骨折的风险同样增高（OR为2.34）。（J Am Geriatri Soc 2012） 27. 关于儿童围术期血糖管理 最新研究显示（N Engl J Med. 2012 Sep 7），儿童心脏术后严格血糖控制不能减少感染率、死亡率、住院天数或器官衰竭发生率。近年来已有多项研究显示，重症患者或大型手术后患者应采取宽松的血糖管理策略，严格控制血糖对此类患者不仅无益，反而可能有害。 28. 我不否认降糖治疗的必要性 近来针对降糖在微博胡乱涂鸦一些文字，有朋友认为我全面否认降糖，此言差矣。我只想提醒大家莫为降糖而降糖，莫为达标而达标。任何治疗均要考虑到对患者的整体影响。我们所治疗的不是疾病，而是患疾病的人。降糖如此，其他疾病亦如此。推荐大家阅读今年四月ADA／EASD联合颁布的糖尿病管理意见书：该文件对降糖目标做了灵活但模糊的建议，且重点强调＂各健康管理机构不应把A1c达到7％以下的达标率做为质量考核指标＂，其涵义不言而喻。另请注意，不要对我国基层医师对新理念的掌握情况过于乐观，GAP研究与PURE研究结果应引起我们充分重视。 29. 大家都来关注血糖 正在召开的心脑论坛也包括了很多血糖内容，好现象，所有人都应关注！高血压高血糖高血脂常簇集存在，筛查高糖主要目的不是为药物干预寻找依据，而是为早期发现CVD高危人群，并督导其接受以改善生活方式为核心的综合防控措施。不否认药物治疗的重要性，但反对缺乏证据的药物干预，无论血压血脂或血糖。 30. 高血糖可直接导致心肌损伤 研究发现(JACC2012;59:484)，HbA1c水平与高敏cTnT水平密切相关。HbA1c水平越高，cTnT水平也随之增高。提示：尽管高血糖与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系尚有待阐明，但高血糖可能对心肌组织具有直接损害。 31. 糖尿病患者晚上服用降压药物更佳 美国一项研究显示（Evid Based Med 2012;17:116)，伴DM的高血压患者晚上服用降压药降压效果更佳，且更有效的减少不良心血管事件。DM患者非杓型高血压更常见，调整服药时间可能会受到意想不到的效果。 32. 期待新型降糖药能带我们走入降糖治疗的春天 从弗莱明翰研究证实高胆固醇血症有害后的30年中，人们试图通过降胆固醇治疗改善患者预后，但多数研究均令人失望。直到1994年4S研究证实他汀的独特疗效后，人们才认识到，不是降胆固醇不能获益，而是早期没找到优秀药物。但愿降糖新药也能带我们走出目前困境。 |
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