偏最小二乘法在肝炎后肝硬化中医证候分类建模中的应用

作者单位：1. 上海中医药大学肝病研究所, 上海市高校中医内科学E研究院, 肝肾疾病病证教育部重点实验室, 上海 2. 上海中医药大学中医复杂系统研究中心, 上海 3. 复旦大学上海市公共卫生临床中心中西医结合科, 上海

【摘要】  目的：探讨偏最小二乘法（partial leastsquares, pls）在肝炎后肝硬化中医证候分类模型建立中的应用及临床价值。方法：拟定中医四诊等生物信息采集基本要求，用临床流行病学调查方法，采集278例肝炎后肝硬化患者症状、体征、舌象、脉象及临床实验室指标等生物信息；采用逐步回归方法筛选各证候相关指标，设证候类型为因变量矩阵，相关临床信息为自变量矩阵，所有变量均经列最大化处理后导入pls程序中进行计算，采用留一法（leaveoneout, loo）完成建模和样本的预测。结果：逐步回归建立的5个证候类型回归方程的决定系数r2均在0.7以上；在此基础上，基于pls建立的肝炎后肝硬化中医证候判识模型对肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、湿热内蕴和瘀热蕴结等主证候的预测准确率分别为73.02%、68.71%、92.45%、84.17%和68.71%。结论：pls法能提高中医临床生物信息的利用度，在中医复杂证候建模的研究中有一定的推广应用价值。

【关键词】  肝炎; 肝硬化; 证候; 数学; 模型; 偏最小二乘法

wang l, su y, zhang q, liu p, su sb. j chin integr med/zhong xi yi jie he xue bao. 2008; 6(11): 11221128.

    received may 20, 2008; published online november 15, 2008.

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    doi: 10.3736/jcim20081105open access

    classification and modeling of traditional chinese medicine syndromes in patients with posthepatitic cirrhosis by partial leastsquares

    lei wang1, yue su2, qin zhang3, ping liu1, shibing su2

    1. institute of liver diseases, einstitute of shanghai traditional chinese medicine, key laboratory for liverkidney disease pattern of ministry of education, shanghai university of traditional chinese medicine, shanghai 201203, china

    2. research center for traditional chinese medicine complexity system, shanghai university of traditional chinese medicine, shanghai 201203, china

    3. department of integrated traditional chinese and western medicine, shanghai public health clinical center, fudan university, shanghai 201508, china

    objective: to investigate the classification and modeling of traditional chinese medicine (tcm) syndromes in posthepatitic cirrhosis by partial leastsquares (pls) method, and to study the clinical application of pls method in tcm research.

    methods: inclusion criteria, exclusion criteria and criteria for harvesting and inputting of the biological information such as symptoms, signs, tongue, pulse and biological parameters were established. stepwise regression was used to analyze the clinical information, including clinical symptoms and biological parameters obtained from 278 patients with posthepatitic cirrhosis by clinical epidemiological approach. tcm syndrome types were set up as dependent variable matrix, and the related clinical information was screened by stepwise regression as independent variable matrix. with the column maximization, all the variables were transformed into the pls program. mathematical models were obtained by leaveoneout in pls program.

    results: the determination coefficients r2 of 5 regression equations were above 0.7. the practical accuracy rates of the models in tcm patterns including liver stagnation and spleen asthenia, liverkidney yin deficiency, spleenkidney yang deficiency, retention of dampnessheat, and blood stasisheat accumulation were 74.02%, 68.71%, 92.45%, 84.17% and 70.50% by pls, respectively.

    conclusion: the utilization of clinical information can be improved by pls, which is definitely useful in the classification and modeling of tcm complicated syndromes.

    keywords: hepatitis; liver cirrhosis; symptom complex; mathematics; models; partial leastsquares

    目前，中医证候研究对证的量化处理所采用的数学模型多是依靠经验判断预先选定，而不是通过具体病证内在规律的分析提取而定，临床信息的利用率仍有待提高；由于临床信息的复杂性及个体差异性等特点，往往难以建立符合临床实际情况的证候判别或预测模型。有鉴于此，在合理整合和充分利用各种数据资源的基础上，进行科学分析、特征提取和规律探索，有利于建立以信息技术为支撑的中医个体诊疗模式。本研究以肝炎后肝硬化这一常见疾病为研究对象，对中医的四诊信息和临床实验室指标进行整合，运用偏最小二乘法（partial leastsquares, pls）建立肝炎后肝硬化中医证候信息的综合判识方程，提高中医临床生物信息的利用度，为建立病证结合和病证相关的研究模式提供可行性思路与方法。

    1  资料与方法

    1.1  病例选择与排除标准  诊断标准参照2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》［1］。以此为依据，确定纳入标准：年龄在18～80岁之间；肝炎病毒感染病史明确。排除标准：年龄小于18岁或大于80岁；肝炎病毒感染病史不明确；自身免疫性肝炎；肝炎病毒感染明确但同时患有肝癌等严重肝胆疾病；合并严重的心、脑、肾、肺功能障碍及重症糖尿病者。

    1.2  一般资料  共收集肝炎后肝硬化患者398例，均经3次以上b超检查，符合肝硬化的形态学诊断标准。临床资料均采用统一的病例观察表并由专人收集。选择其中278例临床资料完整样本进行证候分类建模研究。资料来自上海市公共卫生中心、曙光医院、龙华医院及普陀区中心医院，其中100例为门诊患者，178例为住院患者。其中男性199例，女性79例，男女比例2.52∶1；年龄最小18岁，最大80岁，平均年龄（49.88±11.03）岁，41～60岁是发病较为集中的年龄段，占总采集病例的67.99%；被调查患者的平均肝炎病程为（11.07±9.20）年；单纯乙型肝炎病毒感染264例，乙、丁型肝炎病毒重叠感染11例，乙、丙型肝炎病毒重叠感染3例，代偿期肝硬化106例，失代偿期肝硬化172例，行脾切除术者6例。

    1.3  信息采集方法  本研究所采用的调查表依据肝炎后肝硬化诊断标准、纳入标准和排除标准，按有关流行病学调查要求［2］，在课题组既往研究基础上［35］，结合文献资料、临床专家意见和临床实际情况，经多次使用与修订后建立。由专人按量表内容逐一询问、检查、记录调查对象的情况，收集辨证信息，并建立excel数据库。本研究选择278例临床资料完整的样本进行建模。

    1.4  变量的处理  临床辨证信息包括症状、体征、舌象、脉象和实验室指标等资料。将各证所属症状、体征、实验室指标设为自变量矩阵x，症状分4级赋值量化，无症状者为0分，有者为1～3分，分别代表轻、中、重；无体征及脉象指标者为0分，有者为1分；在既往研究基础上对舌象进行分类量化，主要考察舌色（0为淡红，1为淡白，2为红或绛红，3为暗红，4为暗、紫）、有无瘀斑、瘀点（0为无，1为有）、舌苔颜色（0为苔白，1为苔黄）、舌苔厚度（0为苔薄，1为苔厚）、舌苔有无剥落（0为无，1为苔少或剥苔）、舌苔质地（0为苔不腻，1为苔腻）及有无齿痕（0为无，1为有）等方面的变化。实验室指标包括总胆固醇（total cholesterol, tc)、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, alt）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, ast）、γ谷氨酰基转移酶（γglutamyltransferase, ggt）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, ldh）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, alp）、血清总胆红素（total bilirubin, tbil）、总胆汁酸（total bile acid, tba）、载脂蛋白aⅰ（apolipoprotein aⅰ, apoaⅰ）、白蛋白（albumin, alb）、白蛋白/球蛋白比值（ratio of albumin/globumin, a/g）、前白蛋白（prealbumin, pa）、白细胞（white blood cell, wbc）、红细胞（red blood cell, rbc）、血小板（platelet, plt）、血浆凝血酶原时间（plasma prothrombin time, pt）、cd4、cd8、cd4/cd8、血肌酐（serum creatinine, scr）、尿素氮（blood urea nitrogen, bun）、脾肋间厚度和肝右叶斜径（right lobe of liver oblique diameter, rl）等，记录实际测得数值。将肝炎后肝硬化中医各证型设为因变量矩阵y，中医证型分为肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、湿热内蕴型及瘀热蕴结型，证型按主证、次证、无该证分别计分，主证计1分，次证计0.5分，无该证计0分。

    1.5  数据挖掘方法  采用逐步回归方法筛选与各证候正相关和负相关的指标。采用pls法建立证候判识模型。pls法基本原理如下。

    pls法是一种成熟的数学拟合方法，它首先按主成分分析将自变量矩阵x和因变量矩阵y，分解为2个矩阵之乘积。

    (1)  x(n×p)=t(n×a)p(a×p)+e

    (2)  y=u(n×a)q(a×m)+f

    其中，n为样本数，p为自变量数，m为因变量数，a为主成分数，e、f为随机误差矩阵。由朗伯比尔定律可知，x与y存在内在联系，可建立如下线性关系：u＝tb。其中b为一对角矩阵，上式代入（2）式，有：

    (3)  y＝tbq＋f

    本研究将肝炎后肝硬化中医各证型设为因变量矩阵：y=(y1, y2, … yn)t。

    将各证型所属症状、体征和实验室指标设为自变量矩阵：

    x=x11x12 … x1m

    x21x22…x2m

    ……… …

    xn1xn2…xnm

    其中，n为病例数，m为临床表征信息和生物学指标的数目。通过分析数据矩阵x和y，有效提取对系统解释性最强的综合变量并建立数学模型。

    1.6  中医证候判别标准  本课题组前期已基于流行病学调查进行了临床多中心、大样本肝炎后肝硬化中医证候分类研究，提示肝炎后肝硬化的症状和体征可分为疾病的共性特征信息和证候的病机分类特征信息两大类。据此，在综合二者要素的基础上制定出以下证候分类判别标准［6］。

    肝郁脾虚证：神疲乏力、性情抑郁、寐差、脘腹胀满、纳谷不馨、便溏、面色萎黄。

    肝肾阴虚证：神疲乏力、腰膝酸软、视物模糊、两目干涩、五心烦热、耳鸣、寐差、脘腹胀满、纳谷不馨、脾脏肿大、舌暗红。

    脾肾阳虚证：神疲乏力、自汗、寐差、脘腹胀满、便溏、下肢浮肿、脾脏肿大，舌质淡边有齿痕、舌有瘀斑。

    湿热内蕴证：神疲乏力、寐差、口干、口苦或口臭、脘腹胀满、纳谷不馨、脾脏肿大、舌苔黄腻。

    瘀热蕴结证：神疲乏力、五心烦热、皮肤瘙痒、急躁易怒、寐差、口干、口苦、脘腹胀满、纳谷不馨、腹壁静脉曲张、男性乳房发育、脾脏肿大、面色晦暗、舌质暗红、脉数。

    2  结  果

    2.1  与各证候相关的中医辨证信息及实验室指标的筛选  为寻求对因变量（证候）影响显著的自变量（临床表征信息和实验室指标），本研究采用逐步回归分析原理和vb 6.0编写计算程序对与各证候相关的中医辨证信息及实验室指标进行筛选。在所得回归方程中，被引入的变量按照其对方程的贡献（偏回归平方和）从大到小依次排列，变量回归系数的符号表示该变量对方程的作用方向。

    2.1.1  肝郁脾虚型  y=0.695 81+0.139 81纳谷不馨+0.118 20两胁不适+0.103 97便溏+0.099 55抑郁+0.085 18面色萎黄+0.077 50脘腹胀满－0.051 63腰膝酸软－0.043 28尿黄－0.025 44 tc－0.046 15 ast/alt－0.023 61 rbc－0.025 69舌色－0.044 99畏寒肢冷－0.057 58目黄－0.000 16 ast－0.084 94脉数+0.044 17脉滑－0.000 52 pa－0.005 54 pt－0.000 35 tbil。

    与肝郁脾虚型呈正向相关的因素主要有纳谷不馨、两胁不适、便溏、情绪抑郁、脘腹胀满、面色萎黄和脉滑；呈负向相关的因素主要有tbil、腰膝酸软、尿黄、tc、ast/alt、rbc、舌色、畏寒肢冷、目黄、ast、脉数、pa和pt。

    2.1.2  肝肾阴虚型  y=0.115 49+0.170 52两目干涩+0.148 92耳鸣－0.149 33舌苔质地+0.111 06视物模糊+0.072 16五心烦热－0.111 36畏寒肢冷+0.087 18腰膝酸软－0.053 27纳谷不馨+0.061 76口臭+0.052 04舌苔剥落+0.090 42脉细－0.000 25 tbil－0.000 19 ggt－0.071 90面色萎黄－0.020 11舌色+0.059 31 ast/alt－0.063 30下肢浮肿+0.058 61脉数－0.000 45 ast+0.000 38 alt－0.029 99便溏。

    与肝肾阴虚型呈正向相关的主要因素有两目干涩、耳鸣、视物模糊、五心烦热、腰膝酸软、口臭、舌苔有无剥落、脉细、ast/alt、脉数和alt；呈负向相关的主要因素有舌苔质地、畏寒肢冷、纳谷不馨、tbil、ggt、面色萎黄、舌色、下肢浮肿、ast及便溏。

    2.1.3  脾肾阳虚型  y=－0.023 91+0.207 53畏寒肢冷－0.053 85两胁不适+0.075 38舌有齿痕+0.089 09面色萎黄－0.048 32脉滑－0.192 43 a/g+0.005 92 pa+0.079 85舌有瘀斑－0.018 17舌色+0.000 18 ast+0.011 71 tc－0.023 62两目干涩－0.017 87急躁易怒－0.027 69身黄。

    与脾肾阳虚型呈正向相关的主要因素有畏寒肢冷、舌有齿痕、面色萎黄、pa、舌有瘀斑、ast和tc；呈负向相关的主要因素有两胁不适、脉滑、a/g、舌色、两目干涩、急躁易怒和身黄。

    2.1.4  湿热内蕴型  y=－0.112 94+0.606 93舌苔质地+0.222 52舌苔颜色－0.130 37下肢浮肿+0.061 89口干苦－0.048 44耳鸣+0.076 22舌苔厚度－0.140 17脉弦－0.049 37五心烦热+0.037 74尿黄－0.100 49脉沉－0.069 08脉细+0.001 96 rl－0.041 31两目干涩+0.027 02皮肤痒。

    与湿热内蕴型呈正向相关的主要因素有舌苔质地、舌苔颜色、口干苦、舌苔厚度、尿黄、rl和皮肤痒；呈负向相关的主要因素有下肢浮肿、耳鸣、脉弦、五心烦热、脉沉、脉细和两目干涩。

    2.1.5  瘀热蕴结型  y=0.170 01+0.143 65舌色+0.154 90舌有瘀斑+0.107 90急躁易怒－0.203 77舌苔质地－0.079 92视物模糊－0.093 18舌苔厚度+0.064 26面色晦暗+0.130 66口臭－0.022 39 tc+0.194 60肝脏缩小－0.086 13舌苔颜色+0.146 13脉沉+0.038 26尿黄－0.000 27 alt－0.056 56耳鸣+0.038 71腰膝酸软+0.082 70脉细+0.080 76脉弦+0.073 31身黄－0.036 70 ggt。

    与瘀热蕴结型呈正向相关的主要因素有舌色、舌有瘀斑、急躁易怒、面色晦暗、口臭、肝脏缩小、脉沉、尿黄、腰膝酸软、脉细、脉弦和身黄；呈负向相关的主要因素有舌苔质地、视物模糊、舌苔厚度、tc、舌苔颜色、alt、耳鸣和ggt。

    以上所得回归方程的决定系数r2均在0.7以上，说明所得逐步回归方程具有统计学意义，各证型与所筛选的变量之间存在近线性关系。见表1。表1  逐步回归方程简述

    2.2  肝炎后肝硬化中医复杂证候判识模型的建立及验证  基于pls原理，通过vb 6.0编写pls法计算程序，采用留一法（leaveoneout, loo）完成建模和对样本的预测。逐步回归分析筛选出的变量（包括正、负相关变量）数据均经列最大化处理后代入程序中运算。

    将278例样本的序号除以5，所得余数相同的样本设为一组，每次用其中4（n－1）组样本建立的模型对未参加建模的样本进行预测。用交互证实法确定主成分数，当主成分数为2时，累积贡献率已超过80%，故主成分数定为2。所建立的pls证候判别模型中包含5个证候方程，即肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、湿热内蕴型和瘀热蕴结型。

    将pls计算所得预测值与临床中医证候实际判识结果进行比较，当预测值“≥0.45者判定为主证，0.25～0.45者判定为次证，＜0.25者则判定无该证”时，证候模型预测结果与实际判识结果接近且结果稳定。以此为标准，当预测值的判定结果与临床实际证型的计分值相符时，说明该证候方程的预测结果准确，从而验证了所建立的模型的临床实用性。以湿热内蕴型方程的验证结果为例，对5次所得预测值进行整理，显示5次被代入湿热内蕴型方程参加模型验证的样本总和为278例，每次预测值的判定结果与临床实际证型符合（包括主证、次证或无该证）的样本数分别为48例、46例、46例和48例，总和为234例，即278例样本中共有234例样本的预测结果与临床实际相符，即湿热内蕴型的模型预测准确率为84.17%。按照同样原理计算，经实际验证，肝郁脾虚型的模型预测准确率为73.02%，肝肾阴虚型的模型预测准确率为68.71%，脾肾阳虚型的模型预测准确率为92.45%，瘀热蕴结型的模型预测准确率为70.50%。见表2。表2  证候判识方程的验证准确率

    3  讨  论

    临床表征信息是中医证候分类的客观基础，但临床可观测到的表征信息往往表现出非线性、模糊性和不确定性等特征，表明中医证候是非线性的复杂系统［7］。同时，大部分中医辨证信息（临床症状、体征、舌象、脉象）属于非量化数据，这样的数据类型并不适合直接进行中医证候特征信息的提取和发现，因此在进行数据挖掘前，课题组结合文献资料、专家意见和临床实际情况，对肝炎后肝硬化临床调查所选用的症状、体征、舌象、脉象分别进行了较为明确的定义，在专业定性研究的基础上进行量化处理。并在肝炎后肝硬化疾病共性特征（气虚血瘀）基础上［8］，采用pls法对与证候分类病机相关的各类临床信息进行整合、挖掘并建立复杂证候判识模式。

    3.1  pls在中医证候诊断模型研究中的方法学优势  pls最显著的优点是能够在自变量存在严重多重相关性的条件下进行建模。所谓多重相关性是指自变量之间存在相关性，即临床症状、体征等辨证信息对判定中医证候的作用并不独立，相互之间存在相关现象。另外，当将中医症状、体征及实验室指标均作为自变量时，变量数明显增多甚至明显大于样本数，也将产生严重的多重相关性，从而造成信息重叠，也可能将重要的解释变量排除在模型之外，使客观结论从方向上或数量上被扭曲［9］。pls在建模过程中吸取主成分分析从变量提取信息的思路，结合典型相关分析，不仅从自变量（症状、体征等）中提取特征性信息，而且考虑了自变量（症状、体征等）对因变量（证候）的解释问题。在算法中，肝炎后肝硬化的中医辨证信息（症状、体征等）被设为自变量矩阵x，与辨证信息相应的“证候”则设为因变量矩阵y，采取循环式的信息分解与提取方法对多变量系统中的信息进行辨识和筛选，即同时从这两组变量系统中提取最有解释性又包含最大信息的综合变量（成分），所提取的成分包括症状、体征、实验室指标等各类信息。在此过程中，多重相关信息和无解释意义的信息亦被剔除，从而克服了变量多重相关性在系统建模中的不良作用，并大大提高了对肝炎后肝硬化中医证候与肝炎后肝硬化临床症状和体征等信息的利用度。

    与普通多元统计方法比较，由于pls综合了回归建模、数据结构简化和相关性分析方法的优势，即使临床样本个数少于自变量（所筛选症状和体征等数量），如肝郁脾虚（45例）和脾肾阳虚（5例）主证候样本例数均少于自变量个数，也可以在pls算法下完成证候判识模型的建立。除所得的肝炎后肝硬化中医证候判识模型更为合理外，分析结果中还同时包含类似主成分分析和典型相关分析的研究内容，为进一步研究提供了更全面的信息。

    3.2  证候模型纳入负相关因素在证候判识中的意义  临床辨证的过程是分析复杂信息和提取主要矛盾或矛盾主要方面的证候模式判识的过程。以往的证候分类研究较侧重从诸多临床信息中提取性质相同或相近的特征性指标或要素，以反映证候的共性表征信息特点。但在临床实际中，患者往往表现出纷繁复杂的个性化信息，并对中医证候的判识产生影响或干扰，因此，提高临床诊断价值的关键就是在充分考虑个性化表现对共性特征的影响和干扰的前提下，有效提取出对证候诊断有意义的主要特征信息。肝炎后肝硬化临床表征信息及实验室指标的逐步回归分析结果显示，5个证候诊断方程在变量提取过程中，除符合中医证候辨证理论的正相关变量外，均自动选入了与因变量y（证候）呈负相关的自变量x（症状、体征、实验室指标），如湿热内蕴型回归方程中，呈负向相关的主要因素为下肢浮肿、耳鸣、脉弦、五心烦热、脉沉、脉细、两目干涩，这些变量具有肝肾阴虚的特质，与湿热内蕴性质恰是对立的，但在临床实际病例中却可以兼夹互见，故其作为湿热内蕴证候判识的负相关因子的意义显而易见。将这些负相关因素与正相关因素一并引入pls程序中进行建模，用此模型对278例肝炎后肝硬化临床样本的证候判识进行验证，显示肝郁脾虚主证候的预测准确率为73.02%，肝肾阴虚主证候的预测准确率为68.71%，脾肾阳虚主证候的预测准确率为92.45%，湿热内蕴主证候的预测准确率为84.17%，瘀热蕴结主证候的预测准确率为68.71%。表明在pls模型中纳入与证候呈负相关的临床信息，所建立的证候模型对肝炎后肝硬化中医证候具有良好的预测效果，正、负影响因素之间的相关关系得到了定性和定量描述，这些负相关因素对主证候判识具有重要的临床意义。将证候负相关因素引入建模过程，既充分显示出中医证候理论的临床科学基础，也表明本研究采用pls建立证候判识模型对于复杂、甚至相互矛盾的信息判别的临床实际价值，从临床信息的相关性角度出发建立证候判识模型，较真实、部分地体现出证候判识的复杂性思维特征。

    3.3  临床表征信息与实验室指标的整合  生物医学与中医学是两个不同思维方法论的医学体系，但面对的研究对象是一个，紧密结合临床实际，探索将临床疾病的观测数据纳入证候辨识体系，既是对辨证信息的补充，也是当今临床医学发展的需求。本研究采用逐步回归方法，所得的回归方程中自变量个数较多，所选入的中医四诊信息及实验室指标能对相应的证候进行一定的解释，这样虽可减少方程的剩余误差，提高模型的拟合精度，但会使回归模型偏于复杂，并可能出现变量间的共线性，从而损害回归结论的精确度。pls法凭借其方法学的优势，可以克服变量多重相关性在系统建模中的不良作用以及在样本量小于变量个数的情况下进行回归建模，建模所提取的综合因子中除中医四诊信息外，还筛选出与中医主证候相关的实验室指标的信息，从多个信息角度、最大限度地对因变量系统（中医证候）进行了较为全面的诠释，籍此实现了将中医四诊信息及实验室指标整合的证候综合判识模式。尽管有些纳入的指标对模型判识的贡献较小，但仍具有一定方向上的意义。如ast/alt比值与肝肾阴虚主证候呈正向相关，与肝郁脾虚主证候呈负向相关；肝右叶斜径与湿热内蕴主证候呈正向相关，而肝脏缩小与瘀热蕴结主证候呈正向相关。既显示出这些指标变化在证候判识中一定的实际意义，也从一个侧面提示疾病概念性病理生物学指标变化与证候性质的内在联系。

    在定性分析临床辨证信息的基础上进行量化处理，并合理地应用数学方法及数据挖掘技术有利于各种临床数据的处理和临床信息的提取。pls可为研究者从信息系统和复杂系统角度解析中医药理论体系，为进行更高层次的中西医结合临床研究提供可行的途径。

【参考文献】