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科学，尤其是医学科学是在质疑中前行的。新的假说需要严格的验证，新的治疗方法需要仔细评估其疗效及安全性。一定程度的质疑可以避免一些不成熟的治疗方法进入临床。另一方面，过分的谨慎或者漫无边际的怀疑可能会阻碍一些可以拯救生命的治疗措施的应用。今天，我们用系列文章回顾高胆固醇血症与动脉粥样硬化性心血管疾病一个多世纪漫长争论史，可以使我们更加清晰把握高胆固醇血症致动脉粥样硬化的核心作用，更加坚定胆固醇学说的正确性。 当好胆固醇、坏胆固醇现在已经成为人们茶余饭后的谈资时，人们可能难以想象在过去的1个多世纪里许多学者是如何顽固地反对胆固醇学说。 早在1910年被称为“类固醇之父冶的德国化学家温道斯在研究人体尸体解剖标本时发现，动脉壁粥样斑块内有大量胆固醇沉积，其胆固醇含量是正常动脉壁的20~26倍，温道斯大胆推断，血液中胆固醇水平的异常升高可能是促发动脉粥样硬化斑块的重要原因。 3年后，俄罗斯病理学家阿尼兹科夫（Anitschkow）发表文章显示，给兔子大量喂养高胆固醇饮食可以在短期内诱发动脉粥样硬化病变，并认为动脉粥样斑块的发生、发展取决于血液中胆固醇升高的程度及升高持续的时间，并推测动脉壁内的胆固醇是由穿越血管内膜的白细胞带来的；同时阿尼兹科夫的研究显示，大幅度降低血胆固醇水平可以逆转斑块。但阿尼兹科夫开拓性的研究以及其极具洞察力的分析获得更多的不是掌声而是嘲讽。 1946，Peters和VanSlyke在经典教科书《计量临床化学》中叙述道：尽管脂质尤其是胆固醇沉积是动脉粥样硬化斑块的典型特征，但没有迹象表明高胆固醇血症是动脉粥样硬化的病因。那时，多数医生认为动脉粥样硬化是一种伴随衰老的退化性疾病，“我们没有什么可做的，也不需要做什么冶是当时对其普遍的认知。随后40年，反对胆固醇学说的声音更加强大。其实，早在20世纪60年代就有小规模的饮食干预试验，发现控制高胆固醇血症可以减少心脏病的风险。美国心脏病协会（AHA）于1961年接受胆固醇是动脉粥样硬化病因的观念并建议民众控制饮食以减少心脏病发作。 1965年美国医学会食品与营养委员会建议民众改变饮食结构。1969美国心脏病协会年会上，动脉粥样硬化委员会主席在致辞中谈到：经过慎重的考虑，我认为对明确诊断为高脂血症的人群应该接受治疗。但在当时的临床实践中几乎没有人关注血胆固醇水平，饮食建议鲜有人提及，而高胆固醇血症的药物治疗几乎只停留在概念中。 1958~1968年由美国明尼苏达大学著名的流行病学家AucelKeys教授牵头在美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫7个国家进行了一项具有重要意义的研究，共纳入12763例中年男性作为研究对象，经过为期10年的观察，结果表明7国人群心血管疾病的死亡率随着胆固醇水平的增高而增高。 1959~1971年所进行的芬兰精神病院研究持续时间长达12年，试验前6年，对照组采用日常饮食，而干预组则应用植物油完全取代对照组患者饮食中的动物脂肪，植物油富含不饱和脂肪酸，可降低患者血胆固醇水平。6年后两组患者互相更换饮食方案。结果显示，试验前6年干预组患者血浆胆固醇水平显著低于普通饮食的对照组；同时，干预组患者冠心病事件的发生率也显著低于对照组。在试验的后6年，由于两组之间对调了饮食方案，结果两组患者血浆胆固醇水平发生了显著逆转，两组患者冠心病事件发生率同时发生了逆转。该研究提示，通过饮食控制降低血浆胆固醇水平，可以显著降低冠心病的发生率。 虽然支持胆固醇的证据越来越多，但是“血胆固醇水平是动脉粥样硬化病变发生的核心因素的概念冶仍被强烈排斥，一些心脏病学家和营养学家甚至对此概念感到愤怒。1976年，英国《心脏杂志》的编辑在社论中写道：高胆固醇血症是冠心病关键病因的观念不堪一击。 英国著名的心脏病学家McMichael在1979年发文对脂质假说进行攻击，并使用极具煽动性的题目“脂肪与斑块：一场闹剧冶。Ahrens曾发表开创性临床研究显示恰当改变饮食可以减低血胆固醇水平，但却强烈反对改变美国人的饮食习惯，他认为改变饮食习惯的建议不明智、不切实际而且不大可能降低动脉粥样硬化疾病的发生率。1981年著名的“胆固醇怀疑论者冶Oliver在谈到血胆固醇水平的意义时说：对冠心病患者降低血胆固醇水平几乎没有治疗效果，反而可能产生不良的生物学变化。 Frantz等在总结20世纪中叶的争论时说：有关对胆固醇假说的看法将医学界分成鲜明的两派，许多德高望重的学者认为胆固醇假说是如此确凿，进一步的临床验证是不必要的，在经济上是浪费的，而且也不符合伦理。而另一些著名的学者认为胆固醇假说不可信，证据过于单薄，需要进一步证实。在这种情况下，确实需要一个能够一锤定音的重量级研究来平息争论。 1984年由美国国立卫生院（NIH）组织的一个大型随机双盲冠心病一级预防试验结果正式发表，第一次证实应用胆酸螯合剂——考来烯胺降低血胆固醇水平能够显著降低心血管终点事件。该研究共入选3806例中年男性，均为原发性高胆固醇血症患者，确诊冠心病者被排除在外，随机分为对照组和治疗组。其中治疗组接受考来烯胺24g/d降脂治疗，对照组则服用安慰剂，两组患者均接受饮食控制。结果显示治疗组与对照组相比非致死性心肌梗死风险降低19％，冠心病死亡风险降低24％，心绞痛发作次数减少20％，接受搭桥治疗的患者减少21％。最终结论，应用药物考来烯胺降低血浆胆固醇水平可以显著降低冠心病发病率和死亡率。 试验结果公布后，NIH立即组织了专家共识会，与会专家综合临床试验、流行病学资料及遗传学数据，一致同意将降低血胆固醇水平作为全民健康目标。然而，共识的发表并没有真正平息对胆固醇学说的争论，以Oliver为代表的专家仍强烈抵制共识的结论：“共识会的召开要么是无知，要么是别有用心。参加共识会的专家是经过挑选的冶。这些争论使得劝说临床医生尤其是心脏科医生关注患者的胆固醇水平变得非常困难。 真正带来转机的是他汀类药的临床应用。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇的生物合成降低血胆固醇水平，不但能够显著降低冠心病死亡率还能够降低总死亡率。降低LDL-C25％并维持5年，就可降低心血管病死亡达30％~40％。更早和更长时间的使用可以给患者带来更大获益。他汀类药物的一系列临床试验的发表以无可辩驳的事实使胆固醇怀疑论者改变了观念，Oliver甚至开始推行强化调脂治疗。 如今，胆固醇学说已经深入人心，大量的证据显示脂质异常尤其是循环中LDL颗粒浓度升高是动脉粥样硬化的最主要病因。动脉粥样硬化并不是与年龄相关的退行性疾病。动脉粥样硬化疾病是可以预防的。但这场胆固醇战争并没有结束，他汀类药物的临床应用证实了胆固醇学说的合理性，但他汀类药物一枝独秀的局面又使一些人对胆固醇学说产生动摇，忽视他汀类药物降低血胆固醇水平的重要性而过分强调他汀类药物降脂外的作用。 回顾近百年有关胆固醇与动脉粥样硬化疾病的研究历史，以史为鉴，可以使我们少犯错误，以史为鉴可以帮助我们更好地把握动脉粥样硬化疾病防治的大方向。 来源：中国医刊2014年第49卷第5期 |
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