重症肌无力

1 症状体征

　　本病可见于任何年龄，我国病人发病年龄以儿童期较多见，20～40岁发病者女性较多，中年以后发病者多为男性，伴有胸腺瘤的较多见。女性病人所生新生儿，其中约10%经过胎盘转输获得烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nicotiniacetylcholine receptorantibody，nAchR-Ab)可暂时出现无力症状。少数有家族史。起病隐袭，也有急起暴发者。

　　1.传统的分型：眼肌型、延髓肌型和全身型。

　　(1)眼肌型重症肌无力：肌无力通常晨轻晚重，亦可多变，后期可处于不全瘫痪状态；全身肌肉并非平均受累，眼外肌最常累及，为早期症状，亦可长期局限于眼肌。轻者睁眼无力，眼睑下垂，呈不对称性分布，额肌代偿性地收缩上提。眼球运动受限，出现斜视和复视，重者眼球固定不动。眼内肌一般不受影响，瞳孔反射多正常。

　　(2)延髓型(或球型)重症肌无力：面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累；闭眼不全，额纹及鼻唇沟变平，笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力，提唇露齿如怒吼状；咀嚼无力，吞咽困难，舌运动不自如；软腭肌无力，发音呈鼻音；谈话片刻后音调低沉或声嘶。

　　(3)全身型重症肌无力：颈肌、躯干及四肢肌也可罹病，表现抬头困难，常用手托住头颅；胸闷气短，行走乏力，不能久行；洗脸、梳头、穿衣难于支持；腱反射存在，无感觉障碍；偶见肌萎缩。

　　以上分型并非绝然分隔，往往混杂存在，而以某类症状较为突出。本病病程稽延，其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象危及生命。

　　2.危象    是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力，导致呼吸困难，喉头与气管分泌物增多而无法排出，需排痰或人工呼吸。多在重型肌无力基础上诱发，伴有胸腺瘤者更易发生危象。危象可分为3种：

　　(1)肌无力危象  为疾病本身肌无力的加重所致，此时胆碱酯酶抑制药往往药量不足，加大药量或静脉注射腾喜龙后肌力好转。常由感冒诱发，也可发生于应用神经-肌肉阻滞药(如链霉素)、大剂量皮质类固醇及胸腺放射治疗或手术后。

　　(2)胆碱能危象  是由于胆碱酯酶抑制药过量，使Ach免于水解，在突触积聚过多，表现胆碱能毒性反应；肌无力加重、肌束颤动(烟碱样反应，终板膜过度除极化)；瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈碱样反应)，头痛、精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙无力症状不见好转，反而加重。

　　(3)反拗性危象  对胆碱酯酶抑制药暂时失效，加大剂量无济于事。

　　3.Ossermen改良法分型   为标明MG肌无力的分布部位、程度及病程。一般采用Ossermen改良法的分型：

　　Ⅰ型：眼肌型，症状主要是单纯眼外肌受累，表现为一侧或双侧上睑下垂，有复视或斜视现象。肾上腺皮质激素治疗有效，预后好。

　　Ⅱ型：全身型，累及一组以上延髓支配的肌群，病情较I型重，累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。据其严重程度可分为Ⅱa与Ⅱb型。

　　Ⅱa型：轻度全身型，常伴眼外肌无力，无咀嚼、吞咽及构音障碍，下肢无力明显，登楼抬腿无力，无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好，预后较好。

　　Ⅱb型：中度全身型，明显全身无力，生活尚可自理，伴有轻度吞咽困难，时有进流汁不当而呛咳，感觉胸闷，呼吸不畅。

　　Ⅲ型：急性暴发型或重症激进型，起病快，进展迅速，常数周就可出现严重全身肌无力和呼吸肌麻痹。药物治疗不理想，预后不良。

　　Ⅳ型：迟发重症型，起病隐匿，缓慢进展，药物治疗不理想。2年内逐渐由Ⅰ型、Ⅱ型发展出现球麻痹和呼吸肌麻痹。药物治疗差，预后差。

　　Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年出现肌肉萎缩，生活不能自理，吞咽困难，食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。因长期肌无力而出现继发性肌萎缩者不属于此型。病程反复2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。

2 用药治疗

3 饮食保健

　　重症肌无力是一种慢性疾病，患者应学会自我保养。保持良好的心态，乐观向上的生活态度，稳定的情绪，避免大喜大悲。饮食清淡适宜，以高蛋白、高维生素饮食为主，服激素期间，尽量避免影响大便颜色的食物如动物血等。一般春秋两季受气候影响容易复发加重，可适当应用增加机体抵抗力的药物。

　　1. 少食寒凉，避免食用芥菜、萝卜、绿豆、海带、紫菜、西洋菜、黄花菜、剑花、西瓜、苦瓜等寒凉品。不吃冷饮，苦味的食品尽量不吃。

　　2.多食温补：肉类：牛肉、猪肉、狗肉、羊肉、兔肉、鸡肉可食医学教育网收集整理。蔬菜：菜心、韭菜、生姜、番茄、栗子、核桃仁、花生等水果：苹果、橙子、柚子、葡萄、石榴、桃子、枇杷、桂圆、杏。

　　3.鱼类、鸡蛋、牛奶是重症肌无力患者的重要食品。

4 预防护理

　　对诊断明确的患者，凡能影响神经肌肉传导功能的药物应避免应用，如：氨基糖甙类抗生素——链霉素、卡那霉素及庆大霉素等，多肽类多黏菌素、四环素类——金霉素、土霉素，以及降低肌膜兴奋性类药物——奎宁、奎尼丁、普罗卡因等。此外禁用心得安、苯妥英钠及青霉胺等。

5 病理病因

　　1.遗传易感性  近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示，MG发病可能与遗传因素有关，根据MG发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定，MG可分为两个亚型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性，20～30岁起病，合并胸腺增生，AChR-Ab检出率较低，服用抗胆碱酯酶药疗效差，早期胸腺摘除效果较好；具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性，40～50岁发病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab检出率较高，皮质类固醇激素疗效好；在国内许贤豪诊治的850例MG病人中，有双胞胎2对(均为姐妹)。

　　2.近年研究发现，MG与非MHC抗原基因，如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关，TCR基因重排不仅与MG相关，且可能与胸腺瘤相关，确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助，也是MG特异性治疗基础。

　　3.MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少，血浆皮质醇水平正常，动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。

6 疾病诊断

　　1.肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome)  50岁以上男性患者居多，约2/3伴发癌肿，特别是小细胞肺癌。鉴别要点见表1。

　　2.MG合并甲状腺毒症(thyrotoxicosis)  有作者认为MG与甲状腺毒症有关，甲状腺毒症眼肌麻痹通常根据眼球突出(早期不明显)和对新斯的明无反应来判断。

　　3.红斑狼疮和多发性肌炎  无眼外肌麻痹，但MG可与自身免疫病并存。

　　4.神经症患者主诉肌无力实际是易疲劳，可自述复视(疲倦时短暂症状)及喉缩紧感(癔症球)，但无睑下垂、斜视等。反之，MG也可误诊为神经症或癔症。

　　5.进行性眼外肌瘫痪及先天性肌无力状态也可误诊为MG，前两者提上睑肌等眼外肌为永久性损伤，对新斯的明无反应。另一种可能是对抗胆碱酯酶药无反应，错误地排除MG，须注意对其他肌肉进行肌电图检查。

　　6.MG患者无睑下垂或斜视，但构音障碍可误诊为MS、多发性肌炎、包涵体肌炎、脑卒中、运动神经元病及其他神经疾病，应注意鉴别。

　　7.进行性肌营养不良眼咽肩带肌型及Guillain-Barré综合征Fisher变异型早期，可有睑下垂，但Fisher型腱反射消失或出现共济失调，EMG检查可鉴别。

　　8.肉毒中毒(botulism)作用于突触前膜，导致NMJ传递障碍及骨骼肌瘫痪，用腾喜龙或新斯的明后症状改善，易与肌无力危象混淆。早期表现视力模糊、复视、上睑下垂、斜视及眼肌瘫痪等，可误诊为MG。肉毒中毒通常瞳孔散大，光反应消失，迅速出现延髓肌、躯干肌及肢体肌受累。

　　9.有机磷杀虫剂中毒及蛇咬伤均可引起胆碱能危象，但有明确中毒史、蛇咬伤史，可资鉴别。

　　10.进行性肌营养不良症眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壮年发病，起病隐袭，病情无波动，主要侵犯眼外肌，严重时眼球固定；家族史、血清肌酶谱和肌活检等可鉴别。

7 检查方法

　　实验室检查：

　　1.血、尿及脑脊液常规检查均正常。

　　2.可疑MG可进行甲状腺功能测定。

　　3.血清自身抗体谱检查

　　(1)血清AchR-Ab测定：MG患者AchR-Ab滴度明显增加，国外报道阳性率70%～95%，是一项高度敏感、特异的诊断试验。

　　(2)不建议将AchR结合抗体(AchR-binging Ab)作为筛选试验，该抗体或横纹肌自身抗体也见于13%的Lambert-Eaton肌无力综合征病人。

　　(3)肌纤蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)抗体见于85%的胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤早期表现。

　　其他辅助检查：

　　1.肌疲劳试验(Jolly试验)  受累随意肌快速重复收缩，如连续眨眼50次，可见眼裂逐渐变小；令病人仰卧位连续抬头30～40次，可见胸锁乳突肌收缩力逐渐减弱出现抬头无力；举臂动作或眼球向上凝视持续数分钟，若出现暂时性瘫痪或肌无力明显加重，休息后恢复者为阳性；如咀嚼肌力弱可令重复咀嚼动作30次以上，如肌无力加重以至不能咀嚼为疲劳试验阳性。

　　2.抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drugs)  腾喜龙试验和新斯的明试验诊断价值相同，用于MG诊断和各类危象鉴别。

　　(1)腾喜龙(tensilon)试验：腾喜龙(乙基-2-甲基-3-羟基苯氨氯化物)也称依酚氯铵(edrophonium)。试验前应先对特定脑神经支配肌如提上睑肌和眼外肌进行肌力评估，对肢体肌力进行测量(用握力测定仪)，重症患者应检查肺活量。

　　腾喜龙10mg稀释至1ml，先静脉注射2mg(0.2ml)，若无不良反应且45s后肌力无提高，将剩余8mg(0.8ml)约1min缓慢注入。副反应包括轻度毒蕈碱样反应(muscarinic effect)，如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等，可事先用阿托品0.8mg皮下注射对抗。结果判定：多数患者注入5mg后症状有所缓解，若为肌无力危象，呼吸肌无力在30～60s内好转，症状缓解仅持续4～5min；若为胆碱能危象会暂时性加重并伴肌束震颤；反拗性危象无反应。判定腾喜龙试验阳性应包括客观的肌收缩力增强、睑下垂和复视等明显减轻或消失。

　　(2)新斯的明(neostigmine)试验：甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物，化学结构与毒扁豆碱相似。该试验有时较腾喜龙试验更可取，因作用时间长，对结果可进行精确和重复的评定。1～1.5mg肌内注射，可提前数分钟或同时肌内注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5～1.0mg)，对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。结果判定：通常注射后10～15min症状改善，20min达高峰，持续2～3h，可仔细评估改善程度。注意事项参照腾喜龙试验。

　　3.肌电图检查 低频(1～5Hz)重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)：是常用的神经肌肉传导生理检查，是检测NMJ疾病最常用方法。2～3Hz低频重复电刺激周围神经引起支配肌肉动作电位迅速降低，由于NMJs局部Ach消耗，导致EPPs降低。

　　4.病理学检查  诊断困难的病人可作肌肉活检，电镜下观察NMJ，根据突触后膜皱褶减少、变平坦及AchR数目减少等可确诊MG。

8 并发症

　　突发重症肌无力可出现呼吸困难，治疗不及时可危及患者生命，称为重症肌无力危象。常见有：

　　1.肌无力危象 由于胆碱酯酶抑制剂用量不足或突然停药引起。

　　2.胆碱能危象 由于胆碱酯酶抑制剂用量过大引起。

　　3.反拗危象 多见于药物剂量不变，突发药物失效引起。

　　重症肌无力可伴有其他疾病，如胸腺瘤、其次为甲状腺功能亢进，少数可伴有类风湿关节炎、红斑狼疮和自体溶血性贫血等。

9 预后

　　不同临床类型，以及个体对治疗的不同反应与差异，预后大不相同。反复出现危象或合并胸腺瘤者，预后较差。

　　临床疗效分级：

　　1.临床痊愈  病人临床症状、体征消失，能参与正常生活、学习和工作，停用MG治疗药物，3年以上无复发者。

　　2.临床近期痊愈  临床症状、体征消失，能正常生活、学习和工作，停用MG治疗药物或减量3/4以上，1月以上无复发者。

　　3.显效  临床症状、体征明显好转，患者能自理生活，坚持学习或从事轻微工作，MG治疗药物减量1/2以上，1个月以上无复发者。

　　4.好转  临床症状、体征好转，病人生活自理能力有改善，MG治疗药物减量1/4以上，1个月以上无复发者。

　　5.无效  病人临床症状、体征无好转，甚至恶化者。

10 发病机制

　　正常疲劳是肌肉连续收缩释放出Ach数量递减，MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍。Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位，MG的NMJ由于AchR数目减少及抗体竞争作用，使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位，运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱，此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的眼肌和脑神经支配肌肉。

　　用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物，可测得病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体，抗体阻滞降解突触后膜受体，使自身抗原(nAchR)活性降低，突触后膜表面积减少。由于神经-肌肉接头传递障碍，因而出现肌无力症状。后期肌纤维变性萎缩，纤维组织取而代之。    

　　Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏，并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab，用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫复合物沉积。MG患者肌肉活检切片也发现AchR明显减少，从而确定AchR-Ab的致病性，为MG自身免疫学说提供有力证据。将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病，这些证据可满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)。约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab，MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab，使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。

　　MG的自身免疫应答异常尚未阐明，约70%的MG病人胸腺异常，其中10%～15%合并胸腺瘤，50%～60%合并胸腺肥大及淋巴滤泡增生，切除胸腺后病情改善。胸腺为免疫中枢，在重症肌无力发病中起重要作用。不论是上皮细胞(包括肌样细胞)，还是胸腺(淋巴)细胞遭到免疫攻击，打破免疫耐受性，发生体液免疫(如nAchR-Ab)和细胞免疫(如致敏T细胞)，均引起针对nAchR的自体免疫反应，因而发病。胸腺是T细胞成熟场所，在胸腺中已检出AchR亚单位mRNA，MG患者胸腺源性T细胞及B细胞对AchR应答较外周血同类细胞强。此外，正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid cells)，该细胞类似横纹肌并载有AchR。在某些特定遗传素质个体，某种病毒具有对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism)，可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化，诱导AchR-Ab形成，也有致肿瘤的潜在危险，可能是约10%的MG患者发生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞，IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4)激活，由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中浆细胞产生。但胸腺不是AchR-Ab惟一来源，胸腺全部摘除后病人仍可长期存在AchR-Ab，可能通过抗原特异性辅助T细胞刺激外周淋巴细胞产生AchR-Ab。

　　MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell，NKT)及其他淋巴细胞表型变化，此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。

　　MG病人常伴其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎、干燥综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺炎及多发性肌炎等，有些MG病人虽不合并自身免疫病，但可检出自身抗体，如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗胰岛B细胞抗体等。

　　MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高，提示发病可能与遗传因素也有关。

　　主要病理改变如下：

　　MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%～20%的MG患者发生肌萎缩，常见神经源性和肌源性损害，可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等。

　　青少年患者肌肉损害发生率较高，约42%，儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平，Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少，NMJ突触前膜变宽，囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长，初级突触间隙由正常的200A°增宽至400～600A°，突触皱褶减少、变浅，表面破碎和皱缩，缺乏次级皱褶，突触间隙可见基底膜样物质聚积，构成神经肌肉传导阻滞基础，称为突触间失神经作用。

　　约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia)，局限于胸腺髓质生发中心，年轻病人出现率高。10%～15%的MG病人合并胸腺瘤，MG合并胸腺瘤病理组织学改变可分为三型：上皮细胞型、淋巴细胞型及混合细胞型(上皮细胞与淋巴细胞)，少见胸腺瘤有梭形细胞瘤及霍奇金肉芽肿，各占约1%。胸腺瘤一般为良性。