干扰素

干扰素（IFN）是一种具有广谱抗病毒活性和免疫调节作用的多肽物质，也就是说干扰素具有双重功效，即在直接抗病毒的同时激发宿主免疫，可以实现乙肝病毒e抗原血清学转换和s抗原血清清除及转换，最终达到临床“治愈”。

       干扰素是抑制乙肝病毒复制的药物。干扰素品种很多，临床上多采用a-IFN，例如基因重组IFNa2b（干扰能）、a-1Bifn(赛若金)和a-2b干扰素（安达芬）等。

       干扰素的优点在于由于使用时间较长，临床上对其使用指征、禁忌证、使用剂量和疗程等均有比较明确的认识，更为重要的是尚未发现其病毒耐药变异株。

       干扰素缺点在于必须有明确的使用指征，有一定的副作用如发热、白血病、血小板减少、脱发等，并且不适宜肝硬化尤其是失代偿期患者，会加重病情。使用时间较长半年以上会产生干扰素抗体，中和抵消干扰素的治疗作用等。
干扰素治疗乙肝的适应症是什么？

干扰素治疗乙肝必须满足两个条件，一个是机体具有一定的免疫力，一个是肝功能具有一定的代偿能。

 干扰素治疗乙肝的适应症是：

 （1）血清乙肝病毒e抗原阳性

 （2）血清乙肝病毒DNA阳性

 （3）ALT增高

 （4）不是母婴传播引起的乙肝病毒感染

 （5）临床上没有肝硬化，肝功能代偿良好。

干扰素治疗乙肝的禁忌症是什么？

（1）干扰素治疗的绝对禁忌证包括：

 妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

（2）干扰素治疗的相对禁忌证包括：

  甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，血小板减少症，白细胞减少症，胆红素增高等。

干扰素治疗乙型肝炎效果如何？

文献报道，HBeAg阳性病人经过普通干扰素a治疗4-6个月，HBV-DNA的阴转率为37%，HBeAg转阴率为33%，HBsAg转阴率为的因为个体差异，干扰素治疗成功率在25％～50％之间。临床最为常用的a－干扰素的治疗效果，国内报道近期疗效约30％～40％左右。有作者报道治疗慢性乙型肝炎的效果：ALT、AST复常率分别为81.5％和76％；HBeAg阴转率为70.8％；抗－HBe阳转率52.6％。无抗-HBs阳转和HBsAg阴转的病例。与国内文献报道基本相似。

       干扰素虽然是目前治疗慢性病毒性肝炎的首选药物，但并不是特效药物，疗效是有限的。

      对于慢性乙型肝炎来说，通过干扰素治疗约有30%的病人可以获得长期的持续的疗效。提高了患者的生存治疗，延长了患者的生存期，减少了肝硬化和肝癌的发生。急性乙型肝炎因无特效的治疗方法，HBV感染后约有10%转为慢性HBV无症状携带者；约有30%的患者在患急性乙型肝炎过程中，由于干扰素活性低，不足以产生有效的内生干扰素，从而导致向慢性化发展。故主张可用干扰素治疗急性乙型肝炎，安全有效，可以明显缩短病程，提高表面抗体的应答率。

干扰素抗病毒疗效的预测因素有哪些？

（1）治疗前ALT水平高；

（2）HBV－DNA<2x10⁸拷贝/毫升；

（3）女性；

（4）病程短；

（5）非母婴传播；

（6）肝脏纤维化程度轻；

（7）对治疗的依从性好；

（8）无HCV、HDV或HIV合并感染者。

其中治疗前HBV-DNA、ALT水平及病人的性别是预测疗效的主要因素。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效很重要。

如何进行干扰素治疗的监测和随访？

用干扰素治疗乙肝前应该检查：

（1）       生化学指标：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；

（2）       血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规；

（3）       病毒学标志，包括HbsAg、HbeAg、抗－HBe和HBV-DNA的基线状态或水平；

（4）       对于中年以上病人，应作心电图检查和测血压；

（5）       排除自身免疫性疾病；

（6）       尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。

用干扰素治疗过程中应该检查：

（1）       血常规：开始治疗后第1个月，应该每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束。

（2）       生化学指标：包括ALT、AST等，治疗开始后，每月1次，连续3次。以后随病情改善可以每3个月1次；

（3）       病毒学标志，治疗开始后每3个月检测一次HbsAg、HbeAg、抗Hbe和HBV-DNA;

（4）       其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如果治疗前就已经存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前有糖尿病者，应该先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗。

（5）       定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的病人，应立即停药并密切观察。
为什么干扰素可以治疗乙肝呢？

扰素治疗乙肝的作用机理如下：

      干扰素是具有广谱抗病毒活性的药物。干扰素进入人体后，可以激活细胞的干扰素基因，主要编码合成三种抗病毒蛋白：（1）2’5’寡腺苷酸合成酶，以激活细胞内核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）2’5’磷酸二酯酶，可以除去运载核糖核酸的末端，从而抑制蛋白质转译的过程。（3）蛋白激酶，可以使得蛋白转译的起始因子a亚单位磷酸化，从而抑制蛋白质的合成。所以干扰素并不直接灭活病毒，而是通过细胞基因组产生另一些蛋白质来发挥疗效。

       乙型肝炎患者存在干扰素系统紊乱的现象。研究显示，病毒性肝炎患者产生白细胞干扰素的能力明显降低，但是对于外源性干扰素反应良好。另外，病毒性肝炎患者的血清中存在干扰素的灭活或抑制因子。应用干扰素治疗慢性乙肝希望可以激发体内干扰素系统的抗病毒作用，或者起到一定的替代作用。

       乙型肝炎患者免疫功能低下或免疫功能耐受，患者的自身免疫功能不能有效清除乙肝病毒，导致病毒在机体内不断繁殖。如果病毒在体内处于静止状态，没有持续复制，但是乙肝病毒仍然会不断损伤肝脏。干扰素可以增强机体的免疫功能，加强体内自然杀伤细胞核辅助性T细胞作用，可以间接抗病毒。

       现代医学研究发现，杀伤T细胞要杀伤被病毒感染的细胞必须有双重识别作用，也就是说，一要识别病毒感染的细胞膜上病毒抗原的表达；二要识别是否具有自身细胞的抗原，即组织相容性抗原MHC-I抗原，才能具有清除病毒的作用。干扰素能促使细胞膜上MHC-I抗原的表达，从而使杀伤T细胞能具有双重识别，加强抗病毒作用。

       目前研究还发现，干扰素具有抗肝纤维化的作用，这为慢性乙肝患者提供了一线希望。对于干扰素在乙肝病毒性、免疫学、临床医学方面的作用还需要进一步的深入研究。
什么是干扰素？干扰素是如何分类的

干扰素是一种具有广谱抗病毒活性的蛋白。1957年在研究流感病毒的时候发现了这种蛋白，它可以干扰病毒复制，由此得名。

       国际上对于干扰素是这样定义的：干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白。它的活性的发挥受到细胞基因组的调节和控制，涉及到RNA及蛋白的合成。

       干扰素的定义可以解释为：

     （1）干扰素是一种蛋白质，是一种分泌性蛋白。

     （2）干扰素不是直接杀灭病毒的，而是通过诱生主蛋白而发挥生物活性的。

     （3）干扰素具有广谱特征。

     （4） 干扰素除了广谱抗病毒的活性外，尚有免疫调节、抗肿瘤的作用。

       干扰素的分类：

       根据干扰素的抗原活性和分子结构，可以将干扰素分成不同型别。以a、B、r 分别表示。

        在有些的干扰素型别中，如果氨基酸组成有差异，可以分为不同的亚型。例如a_1、a₂型等20多个亚型；在同一亚型内又因为氨基酸的差异而进一步细分。临床主要的重组制剂有a_2a、a_2b。

干扰素皮下注射效果好，为什么？

药物在体内的转运途径主要依据药物的分子量的大小。如果药物分子量在5000以上，则经过淋巴系统的转运倾向性大；如果药物的分子量在5000以下，则几乎全部由血管转运。

       干扰素的分子量为19200，属于大分子物质，需要淋巴系统进行转运。皮下注射有利于淋巴系统转运，可以投稿干扰素的利用率，药物的疗效也比较持久。

       所以说，干扰素皮下注射效果要好。

      另外，干扰素注射的时间最好是下午或傍晚为宜，因为夜间机体的耐受力增加，可以降低不良反应的影响。

一般来说，干扰素的用法是：每次300万~500万单位，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程6个月，可以根据具体病情延长至1年。

长效干扰素与普通干扰素一样吗？

聚乙二醇干扰素是一种长效干扰素，又称为PEG干扰素，在普通干扰素的分子上交联了一个无活性的、无毒性的聚乙二醇分子，从而延缓了干扰素注射以后吸收和清除的速度，使得干扰素的半衰期延长。只要每周注射一次即可维持有效的血药浓度。

       聚乙二醇（PEG）是一种安全的、无活性的、无毒的聚合物，可以通过聚乙二醇化过程与具有生物活性的蛋白质结合。

       普通干扰素a的半衰期是4~6小时，肌肉注射或皮下注射后3~8小时达到血药浓度峰值。注射24小时后体内残留的干扰素很少或无法检测到。因此为了维持干扰素的有效血药浓度，需要多次用药，如每周3次。但是即使如此，干扰素的血药浓度波动还是很大。

       当血药浓度处于峰值时，会会导致干扰素的相关不良反应，如流感样症状的发生，这样会影响药物的耐受性。

      当血药浓度处于谷值时，循环中没有干扰素，因此不能持续抑制病毒，此时可能出现病毒量反跳。

       聚乙二醇化a-2a干扰素（派罗欣）或聚乙二醇化干扰素a-2b（佩乐能），是新型的长效干扰素，克服了普通干扰素的缺点，能够持续抑制病毒，使得长达7天地用药间期成为可能。一次注射后有效血药浓度可以维持168小时，由于聚乙二醇化a干扰素的分子空间结构，减少了免疫原性，从而减少了中和抗体产生的几率。聚乙二醇干扰素主要在肝脏代谢，选择性作用于肝炎靶器官，同时有免疫调节和抗病毒双重作用。

 什么情况下使用干扰素治疗乙肝？

（1）有活动性病毒复制：血清HBeAg阳性，HBV-DNA阳性。

（2）肝病活动期：血清ALT升高，一般以高出正常的2.5倍为宜，肝活检显示活动性慢性肝炎的患者。对转氨酶正常的乙肝病毒携带者干扰素治疗无效。

（3）对HBV-DNA高水平者先给予拉米夫定每日100mg治疗3～4个月，抑制HBV-DNA至低水平，再用干扰素治疗，可提高疗效

干扰素治疗过程中出现不良反应怎么办？

（1）常见的是用药后病人血红蛋白、红细胞数、血小板计数下降较为明显，多见于治疗后3～8周，尤其是用药前白细胞总数偏低者下降者更为明显。白细胞下降者，停药1周后多能自行恢复。严重者可以给予生白灵、利血生、维生素B12等药物治疗，一般可回升到治疗前水平，能继续完成干扰素治疗的疗程。

（2）部分病例可出现畏寒、发热、头痛、全身肌肉疼痛等流感样症状，体温高者可达39℃左右，以首次用药后最为明显，发热可持续数小时，一般无需特殊处理，可自行降至正常。一般持续给药数次以后，体温不再升高，流感样症状消失。

（3）还有部分病人会出现食欲不振、腹胀、失眠、皮肤荨麻疹、轻度脱发等，可以采取对症处理如服用健胃消食药、胃动力药、抗过敏药等，经过对症处理，症状一般可以逐渐缓解，顺利完成治疗。