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~这是2个月前在v信群“杏林苑论坛”的讲座录音整理稿，感谢@曲阳竹子 老师的组织，感谢@铮竹 等童鞋的整理 牟方宏：漫谈幽门螺杆菌 今天让我给大家简单介绍一下幽门螺杆菌。幽门螺杆菌在我国的感染率非常高，我主要想介绍一下几个问题：1、幽门螺感菌的发现以及在国内外研究的历史，包括我们国家研究这些状况；2、简单介绍幽门螺感染的流行病学的情况；3、幽门螺感染菌简单的制病原理；4、比较重要的是，幽门螺杆菌跟哪些疾病有关系以及幽门螺杆菌我们怎么去进行治疗；5、最后我要跟大家说的就是幽门螺杆菌现在治疗中可能还存在的一些问题，就是共识意见我们怎么去执行，另外，就是大家作为一个普通百姓的话，得了幽门螺杆菌我们要有一个正确的看法。 一、幽门螺杆菌的发现与研究历史 我们开始说一下幽门螺杆菌的发现和研究的历史。 实际上，自从十九世纪末，也就是一百二十多年以前我们有一些专家们，主要是欧美专家们发现，在人的胃内有一些螺旋状的微生物，后来有一些专家对这个微生物就进行了一些研究，因为传统上，我们一直认为胃内这种高酸的的环境下是不适合细菌生长，不可能长期存在细菌，所以一直有争议，研究也并不深入。到1940年的时候也是欧洲的专家就做了几个胃内螺旋状微生物的报道。 但是到五十年代，又有一个欧洲学者进行了专门研究。经过研究，否认胃内存有细菌！那么这个关于胃内是否存有细菌的问题就停顿了。 1979年，一个澳大利亚的学者，一个病理学家沃伦，他在观察病理切片的时发现胃黏膜有一些螺旋状的微生物，他考虑是细菌，但是一直没有得到别的医生的公认。 至到1981年，澳大利亚的一个年轻的医生马歇尔跟沃伦医生合作，研究胃内是否有细菌，他认为，胃内是存在这种细菌的，存在于胃炎，所有的十二指肠溃疡以及大部分的胃溃疡的患者中，另外还发现在有一半的胃癌病理标本中发现有这种细菌。 他在一半胃癌的患者的胃粘膜中发现了这种细菌存在。但他发现这种细菌得不到别的学者的公认，那么，他接下来的工作是做细菌培养，但多次培养都不成功，他很懊恼。有一次的是他把培养标本放到了一个角落，放在一个角落里头结果给忘了，已经超过了我们正常的细菌培养时间，用五到七天的时间，他那天突然又想起来，他在那个角落那个地方有一堆乱七八糟的东西盖着的还有他的标本，结果一看，发现细菌培养成功了。 现在我们知道幽门螺杆菌培养很不容易成功，主要是因为它是一种微需氧菌，所以说他是在就是氧充分的条件下不能培养，在厌氧氧的条件下也不能成功，当时的马歇尔医生不经意的放在那个角落里，可能无意中给创造一个微需氧的环境，那么这种细菌就培养成功了。 培养成功了， 他还是得不到大家的公认，因为这个细菌到底能不能治病、动物接种怎么做也不知道。当时的马歇尔医生很有献身精神，为了证实它的致病性，他把自己培养成功的这些幽门螺杆菌自己口服下去，很快他就得了一个非常严重的急性胃炎，这样就证实了它的致病性。然后他投了一篇文章，在1983年《柳叶刀》杂志发表了一个短篇报道。又时隔一年，1984年《柳叶刀》杂志才发表了一个<胃炎和消化道溃疡患者胃中的未知弯曲菌>这么一篇正式的论文，由此大家都公认了有幽门螺杆菌的存在。 随后，关于幽门螺杆菌的文章就越来越多了，但一直到1989年他才被正式的命名为“幽门螺旋菌”，我们国家随后也把这个细菌改成“幽门螺杆菌”。1990年，著名的世界胃肠病学大会在悉尼召开，这次大会的一个重要贡献，就是正式把幽门螺杆菌确定为消化性溃疡和胃炎的重要的发病因子。另外，也认为它跟胃癌密切相关。 由于幽门螺杆菌的发现，沃伦和马歇尔获得了2005年的诺贝尔医学奖，这是我们医学界一个最大的奖项，马歇尔医生实际上他做幽门螺杆菌成名之后他就不做这个研究了好多年，但是为了表彰他的贡献还是获得诺贝尔奖，那么诺贝尔奖之后马歇尔医生又在消化学界活动起来了。在这之前在1994年，就是美国国立卫生研究院NIH，确定了幽门螺杆菌感染患者要进行抗菌治疗。 这是所说的幽门螺杆菌的发现。那么在我们国家幽门螺杆菌的研究情况是什么样子？我们全国消化学界主委樊代明院士曾讲，我们国家可能跟诺贝尔奖擦肩而过，因为在六七十年代我们国家就发现痢特灵（学名叫呋喃唑酮）有治疗溃疡病的作用，而且效果还不错，但是一直不知道什么原因，当时由于大家都认为是胃内是没有细菌的，就没有考虑到它有可能是抗菌而起作用。 所以当时，呋喃唑酮治疗溃疡病研究的重点就是研究它与“脑肠轴”的变化等等，走了一条弯路，另外，西在七十年代末八十年代初还在做科研的时候也曾经发现这个细节就是胃内有微生物存在，但是能当时认为这是标本污染，所以也没有再进行深入的研究。 随着国外的研究，国外的马歇尔医生的是在1983年正式的发表的论文，那么我们国家在1985年由上海有个叫张振华教授就分离成功了HP，并做了培养，此后我们国家对幽门螺感染的研究地就非常的广泛，并兴起了大热门，因为我们国家幽门螺杆菌的感染率非常高。我们举办了多次的HP的学术会议，北京医学会还每年举办一次幽门螺杆菌感染的临床论坛，论坛我也是参与者之一，今年8月初要在广州开会。我们国家也进行了全国的幽门螺杆菌的流行病学调查，以及幽门螺杆菌耐药流行病学调查，这是我们国家做一些比较大的关于幽门螺杆菌的工作。 二、幽门螺杆菌的流行病学情况 下面一个问题我就简单说下幽门螺杆菌流行病学，就是它的人群感染的情况。它的小孩感染比较低，但小孩的感染目前我们国家还没有做具体的统计。但是一般认为随着年龄的增长每年要增加百分之一的感染率，它的感染途径靠接触传染，口对口传播，粪口途径传播，还有口-胃的传播。有人说口腔中也可能会感染幽门螺杆菌。另外它与环境和卫生习惯有密切的关系，另外与中国这个饮食习惯有关，幽门螺杆菌在一个家庭聚集的现象非常明显，就是说有可能一家人都得病。我们考虑那可能跟我们国家共餐有明显的关系，那么在中国感染率是，我们的流行病学调查发现，它的中国的感染率在百分之五十到百分之六十这么一个水平，低的地方有百分之四十几接近百分之五十。感染率最高的是西藏的喇嘛。 那它在世界的感染率的情况，美国和西欧是比较低的百分之三十到四十。东欧的国家较高，亚洲高的地方高达百分之七十到八十，拉美和非洲的概率也是非常高，高达百分之七十到九十。澳洲感染率是最低，他们的流行病学统计结果是百分之二十。 刚才给大家简单说了一下幽门螺杆菌感染率的情况，可能有人知道，有人不了解，感染率非常高，这在后面我会提到，感染率不代表他就得病。不一定感染了就需要治疗。 三、幽门螺杆菌与哪些疾病相关 接下来一个重点问题是幽门螺杆菌与相关疾病的关系！这个很多人可能比较关心，最重要的是幽门螺杆菌跟我们所谓的上胃肠道疾病。也就是胃和十二指肠溃疡疾病相关。与上胃肠道疾病有关系，最明显的是慢性胃炎，慢性胃炎的病人HP感染率高的时候会超过95%。另外，HP感染率会随着年龄的增加而增加，可以引起浅表性胃炎、糜烂性胃窦炎还有很多灶性萎缩性胃炎等。有人认为，HP感染的胃炎会引起肠上皮化生，是胃肠道对HP感染的一种适应现象。
所以现在，我们如果有一个胃十二指肠溃疡的病人的话，给他治疗一定要检测幽门螺杆菌， 在根除幽门螺杆菌的基础上再给加上抑制胃酸和胃黏膜保护的治疗。 大部分人都比较关心就是幽门螺杆菌与胃癌，当然现在我们认为，胃癌的发病，原因依然不十分明确，有很多因素可以导致胃癌，包括饮食和生活习惯等等，但是幽门螺杆菌在胃癌的发病中起了一个重要的作用还是比较公认的。流行病学研究者认为胃癌是与幽门螺杆菌高感染率有正相关的关系，就是胃癌高发区这个幽门螺杆菌感染发病也是高，而且HP的高感染与胃癌的发现都是随着年龄的增加而增加。另外就是人的胃癌的好发部位都是胃窦。而幽门螺杆菌也是寄生在胃窦里面。所以都认为胃癌与胃癌有明确的关系。跟胃肠道上胃肠道疾病另外一个就是叫粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤，缩写为MALT,这种淋巴瘤比较公认的是与幽门螺杆菌感染有关系，非常早期的这种淋巴瘤局限于粘膜层的，在国外有HP根除以后淋巴瘤缩小甚至消失的一些报道，但这些报道并不是非常多。
刚才我们谈到的幽门螺杆菌跟一些疾病的关系，其实主要是我说的那几种，上胃肠道疾病慢性胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤，甚至于说跟胃癌有一定关系，其他的，可能主要是血液上的两个病，就是不明原因的缺铁性贫血和血小板减少性紫癜有关，至于其他一些疾病，还缺乏有力证据的支持。下面我们说一下幽门螺杆菌怎么来进行检测，幽门螺杆菌检测的方法，这个肯定很多百姓比较关心。 四、幽门螺杆菌的检测方法 我们把幽门螺杆菌的检测方法分为两大类，一个就是有侵入性的，就是有创的检测，另一个就是非侵入性的检测，不需要对人体有创伤。有创的检测，就是我们要通过胃镜，取些胃黏膜来进行检测，包括快速尿素酶实验，病理的染色及PCR检测，甚至要做幽门螺杆菌的培养，但培养是绝大多数医院做不了。那么非侵入性检测，就是无创伤检测，常用的是13C及14C尿素呼吸气实验，这个实验原理就是用同位素标记的尿素，因为幽门螺杆菌能分解尿素，这样我们呼出的气体中就含有同位素标记的二氧化碳，我们就检测呼出气体中的二氧化碳，这个操作方法非常简单；另外一种无创方法是检测粪便中的幽门螺杆菌抗原，有的医院能做，有时候由于试剂会断货，不一定保证天天都能做。 还有一种非侵入性的方法那就是血清检测抗体，血清检测抗体是最简单了，抽个血，查抗体，但是有时不是非常的准确，幽门螺杆菌根除以后，它的抗体在体内要存活有时达的半年以上，所以大部分血清抗体检测的不能作为疗效判断的标准，只有一种所谓的抗体就是要能够检测现症感染，目前只见一家公司能做。 所以现在大部分的医院采取的无创检测方法就是13C及14C呼气实验，在北京可能用13C的比较多。农村有的用14C，14C便宜，13C在检测的北京收费是两百五十块钱，和我们做胃镜的收费是一样的，价格偏贵一些，两个检测方法在效果上没有什么差别。但是13C一点放射也没有，14C呢，有微量放射性，但是是在安全范围之内。只是国家要求做完14C呼气实验标本一定要回收。 五、幽门螺杆菌的治疗方法 说完了检测方法，如果是阳性，有的就要进行治疗，所以，最后给大家重点讲一下治疗，幽门螺杆菌的治疗，在欧洲，在我国，学者们开过四次重要的共识会，现在出的是第四版的共意见。 那么，那一些药物对幽门螺杆菌是有效呢？主要是我们所说的抗生素，抗生素里头的青霉素族的阿莫西林，大环内酯类的抗生素四环素、克拉霉素，还有氨基糖甙类以前我们口服的庆大霉素也是有效。克拉霉素比较常用，罗红霉素曾经也说过有效，但是这个药现在好像不太多见。还有这个喹诺酮类左氧氟沙星，莫西沙星，都被证明是可以用于HP根除的。 还有一类药物那就是，我刚才所说的呋喃唑酮，另外还有甲硝唑，呋喃唑酮只是在我们国家能用，而且这个药现在也不太容易买到，呋喃唑酮对幽门螺感菌的耐药性很低，只是长期应用可能它会有它的副作用。另外还有不是抗生素的，就是铋剂，枸椽酸铋钾我们证实有杀灭幽门螺杆菌的作用，枸椽酸铋钾是一种胃粘膜保护药，在发现幽门螺杆菌之前，它就被用到临床，铋剂现在体外的实验发现能杀灭幽门螺杆菌。 关于它的治疗，我们可能最关心的就是，有哪些疾病需要杀灭幽门螺杆菌，需要进行治疗，那么按照我们国家最新版的就是2012年公布的这个专家共识，最强烈推荐的要根治幽门螺杆菌的就是消化性溃疡合并HP幽门螺杆菌感染和胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤，要进行幽门螺杆菌感染及根除治疗。 其他的推荐下进行治疗的就是比较明显的慢性胃炎伴有消化不良的症状，胃粘膜胃镜下发现有糜烂，这些要进行幽门螺杆菌的根除治疗，那么早期的胃的肿瘤我们已经做了胃镜下下切除，如果还有阳性的幽门螺杆菌，那么我们要进行治疗，胃癌手术后也要进行治疗，计划长期服用质子泵抑制剂，有好多人的可能有一些其他疾病需要长期使用质子泵抑制剂，也推荐进行Hp的根除。 还有就是计划长期服用非甾体类抗炎药、阿斯匹林，尤其是那些动脉硬化的病人，因为阿斯匹林一类药物跟幽门螺杆菌都是消化性溃疡的一个重要的发病原因，如果这两个都有的话，我们主张幽门螺杆菌要进行治疗。另外就是，我们刚才说的那两种血液病，不明原因的缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜，这两个也是推荐进行治疗的。 最新一版的共识意见中，还需要一条“个人强烈要求治疗”。对这个我有我不同的看法，就是说他任何胃病没有，他就是一个幽门螺杆菌阳性，我的主张是不给他做治疗，因为中国幽门螺杆菌感染率非常高，不致病的话，治疗也没有太大必要，再一个就是抗生素现在都推荐十到十四天，用那么长时间的抗生素，到底是哪是利，那是弊？我认为那就是光阳性，没有消化道疾病的话，就不给他治疗，但是有些人，他就害怕这个幽门螺杆菌，强烈要求治疗，所以这个指南说可以进行治。 六、幽门螺杆菌的用药 幽门螺杆菌治疗以后，要一定要明白，怎么样才能确定它消灭掉。对老百姓的理解来讲，告诉他，一般的治疗结束，一个疗程，不管是十天还是十四天。结束以后，要停掉所有的抗生素，还有我说的铋制剂，另外停掉奥美拉唑一类的质子泵抑制剂，过一个月，至少一个月以后再来复查做呼气实验，或者做个胃镜的检测，幽门螺杆菌是阴性了，我们才能够确定它已经根除。 关于幽门螺杆菌根除的方案，在这一版的幽门螺杆菌的这个共识中推荐的全是四连用药，四连用药里头主要的两种药物是不变的，一个是质子泵抑制剂，所谓的奥美拉唑或者兰索拉唑、雷贝拉唑为代表的质子泵抑制剂。另外一个是铋制剂，我们国家常用的铋制剂就是枸椽酸铋甲，原来也曾经有个做广告比较多的药，丽珠得乐，也是目前应用最多的，除了这两种药以外的就是两种抗生素，这两种抗生素如果青霉素不过敏。我们推荐的用药是阿莫西林一千毫克一天两次，另外推荐抗生素是克拉霉素五百毫克一天两次，口服。如果阿莫西林过敏的话，可以用甲硝唑 也可以用呋喃唑酮和四环素。但呋喃唑酮和四环素很难过买到，或者是用左氧氟沙星，五百毫克一天一次。莫西沙星0.4，一天一次都是可以，所有的的推荐疗程是十到十四天。 其实在既往的我们的共识中，我们原来推荐过三联治疗，三联治疗基本上就是一个质子泵抑制剂加上两种抗生素就不加铋剂，三联治疗现在不推荐了，但是有时候也可以再用。因为这个专家共识它没叫指南，只是一个共识意见，可以个体化治疗。需要注意的就是，所有这些抗生素都是口服的，静脉用抗生素治幽门螺杆菌没有什么作用，我们坚决反对在治疗幽门螺杆菌静脉用抗生素。另外，反对单用1-2种药物治疗幽门螺杆菌。 七、幽门螺杆菌治疗存在问题 最后我给大家介绍一下幽门螺杆菌治疗中存在的一些问题，其实幽门螺杆菌的根除率不高，好的时候到百分之九十多的根除率。但是吃了药的非常多，目前也就一般的根治率百分之八十几，这什么原因？一个是幽门螺杆菌的耐药，这个可能跟我们国家抗生素的滥用有一定的关系，另外，患者的依从性，你跟他讲十到十四天，每天都要吃那四种药，有的他很难接受。所说现在根除效果不好，我们要注意的几个问题，一个是一定要用强效的抑酸治疗，因为我们口服这些抗生素都是在一个胃内的局部的对幽门螺杆菌的杀灭作用。在高酸的环境下会影响抗生素的效果，我们要求的就是强效的抑酸剂，所以现在都主张用奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂，把PH值提到五以上。 另外一个就是抗生素服用的时间，一定要注意剂量和时间，一天两次，要按时口服。在国外，曾经试验过用三种抗生素，在我们国内就不主张用，我也不主张用，因为三种抗生素发生菌群失调的可能性太大了，国内基本上没有医生用，国外用三种抗生素主要是有些国家没有铋制剂，我们国家有铋剂，所以我们国家就用铋剂。 关于这个幽门螺杆菌这个共识意见，我刚才说了，它不是指南。不是每个人都要照搬四联用药,我个人感觉如果是一个基层农村的患者，我给他用原来的三联用药也可以。因为他原来接触抗生素很少。四联用药，我们国家推荐的是铋剂，这个铋是重金属制剂，对于肾功能不全的病人一定要慎重，它在体内有蓄积，蓄积后会对肾功能有损伤，另外也不能用于小孩儿，对于那些年老体弱的患者，易造成肾功能损害的也不应该用。 所以我们有时用三联疗法还可以用，另外就是可不可以再探讨一些新的根除幽门螺杆菌的方案，有一些医生尝试在三联或四联用药的基础上加上微生态调节剂，就是有益生菌的制剂，有益生菌可以抑制致病菌，有一些报到还是有一些效果。还有一些医生在探索能不能用一些胃粘膜保护剂，因为胃粘膜保好得比较好的话，它可以防止幽门螺杆菌的定植，再加上抗生素应用。 对一个普通的患者来讲，幽门螺杆菌要重视，但还不是那么可怕。 它只是胃癌众多发病因子中的一个，不一定说有它就一定得胃癌。只有幽门螺杆菌，甚至做了胃镜，胃都没有事儿，胃粘膜的炎症也不明显，完全可以不必要进行治疗，但是也要注意防护，就是说跟家人我们推行分餐制比较好，不要我们中国传统上的共餐。我们中国传统上的共餐，相互夹菜，这个是一个非常不好的习惯；嘴对嘴喂孩子，也是一个非常不好的习惯，这个从幽门螺杆菌的角度来讲，非常容易造成传染。 今天我用五十分钟的时间，可能讲得很多，还不到位，希望大家能包涵。今天就介绍这些内容。
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