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作者：卫生部北内分泌科 张丽娜 郭立新
磺脲类药物和双胍类药物是目前糖尿病治疗史上最为古老的口服降糖药物，早在1941年就有关于硫磺合成的药物具有降糖效果的报道。1956年后，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲等第一代磺脲类降糖药物相继诞生。1975年意大利科学家在乙酰苯磺酰环己脲的基础上合成了第二代磺脲类降糖药格列苯脲和格列吡嗪。格列美脲1995年才在瑞典开始应用，并于同年被美国FDA批准用于2型糖尿病的单药和联合治疗用药。众多的临床研究对于磺脲类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验，使其成为目前临床上最常应用的口服降糖药物之一。该类药物不仅能刺激胰岛β细胞释放胰岛素，还存在着一系列的胰岛外效应。磺脲类药物在2型糖尿病的治疗中起着重要作用，在新药层出的今天该类药物仍一直被关注。 磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物主要作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP），该通道是由调节亚基磺脲类受体（SUR）和通道形成亚基内向整流钾通道（Kir）按1∶1比例组成的异源性八聚体（SUR/Kir.X）。KATP 通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道（Kir6.2），构成孔型结构，另一种是SURl的调节亚单位，控制通道KATP通道的活性状态。SURl亚单位不但有与ATP结合的位点，而且还有识别磺脲类分子和识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起KATP通道关闭。磺脲类药物就是与相应位点结合，关闭K+通道，从而刺激胰岛β细胞释放胰岛素。ATP敏感性钾通道广泛存在于胰腺、心脏、大脑、平滑肌等多种器官组织，其功能是将细胞代谢状态和细胞电活动耦联起来，从而调节细胞功能。 磺脲类药物和葡萄糖均可通过胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道刺激胰腺β细胞释放胰岛素，其作用机制是通过细胞膜上的K+通道和L型Ca2+通道实现的：当血浆葡萄糖浓度上升引起胰岛细胞内ATP/ADP比例升高，K+通道关闭，细胞去极化使Ca2+通道开放，大量Ca2+流入细胞，促使微丝微管牵动含有胰岛素的分泌颗粒与细胞膜融合，从而促进胰岛素分泌。 磺脲类药物额外的胰腺内作用 1、减少胰岛素的清除 研究发现磺脲类药物可减少大鼠肝脏内胰岛素的清除，随后在人体试验中相似的结论也得以证实。例如，1995年Barzilai等证实一些磺脲类药物，特别是格列吡嗪，可以减少肝脏对胰岛素的摄入和清除，但格列苯脲没有类似的作用。 2、减少胰高糖素的生成 文献报道无论对于健康人还是2型糖尿病患者，磺脲类药物可抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素。但在1型糖尿病患者应用磺脲类药物的研究中并没有发现其对胰高糖素分泌有抑制作用。这提示磺脲类药物抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素的作用有可能是与此类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素后所导致的旁分泌效应有关。但是在很多血糖持续升高的2型糖尿病患者中发现了其胰高糖素过度分泌的现象，故磺脲类药物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中。 3、增加外周组织对胰岛素的敏感性 对应用磺脲类药物的2型糖尿病患者行正常血糖的胰岛素钳夹试验提示该类药物可提高外周组织对胰岛素的敏感性，可使人体对于外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有学者认为，此作用可能继发于高糖毒性状况的改善。有研究显示格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子（GLUT）4/1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。格列喹酮和格列吡嗪可与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）紧密结合，部分激活PPAR-γ受体，通过提高外周组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用。 磺脲类药物的临床应用 1、磺脲类药物的临床疗效 磺脲类药物是目前临床上重要的口服降糖药，该类药物可作为非超重或非肥胖2型糖尿病患者的一线用药，并可与其他降糖药联合应用。磺脲类药物单药治疗可使空腹血糖降低1.11~2.22mmol/L（20~40mg/ dL）、糖化血红蛋白下降1%~2%。应用此类降糖药的患者需要有一定的残存胰岛功能。糖尿病病程相对较短，并能坚持饮食和运动干预的2型糖尿病患者可能对该类药物有较好的治疗效果。 由于一些原因，此类药物应用存在着失效的问题。磺脲类药物失效是指在经过充足剂量和疗程治疗之后患者血糖仍不能达到良好的控制，即反复测空腹血糖（FPG）大于8.3mmol/L，餐后2h血糖大于11mmol /L，糖化血红蛋白大于10%。临床上将磺脲类失效分为原发性和继发性。原发性失效指在充分治疗1个月后无效者，继发性失效是指在治疗初期疗效可，但充分治疗数月或超过1年以上才发现血糖控制不佳。近期研究提示所用的口服降糖药都有继发性失效的可能，但磺脲类药物的继发性失效比率远高于双胍类和噻唑烷二酮类药物。 选择合适的患者可以减少“失效”的发生。对于随机血糖大于16.65mmol/L（300mg/dL）、糖化血红蛋白高于9%的初诊2型糖尿病的患者应用磺脲类药物治疗目前仍存在争议。因此类患者一般对胰岛素的需求量大，且磺脲类药物单药治疗往往难以达到理想的血糖控制，所以该类患者建议先应用胰岛素起始治疗，待其体内的胰岛功能部分恢复后，可予磺脲类药物的单药治疗或联合双胍类药物治疗。 磺脲类药物应用后应注意监测血糖的变化，每1~2周调整剂量直至良好的血糖控制。很多老年患者和肾功能不全的患者对磺脲类降糖药较为敏感，应用中到大剂量的此类药物会导致严重低血糖的发生。长期应用该类药物不但要重视血糖水平的良好控制，更要避免发生低血糖。 2、联合治疗 众多临床研究提示长期单药降糖治疗难以达到血糖的良好控制。虽然二甲双胍被指南推荐为2型糖尿病患者的一线用药，但是随着其病程进展，往往需要联合其他降糖药使患者达到良好的血糖控制。双胍类和磺脲类药物的联用可以使患者在单药作用不佳时达到良好的治疗效果。LEAD-2试验比较了格列美脲与二甲双胍联用和利拉鲁肽与二甲双胍联用的临床效果。在为期26周的联合治疗结束后，格列美脲组的糖化血红蛋白控制水平比2倍剂量的利拉鲁肽组低1%，但格列美脲组低血糖的发生率为17%，而利拉鲁肽组和安慰剂组仅为3%。利拉鲁肽组的消化道副反应的发生率高于其他组3~4倍。在双胍类药物不耐受的2型糖尿病患者中，磺脲类药物与吡格列酮或DDP-4（利格列汀、沙格列汀等）联用与较前单药治疗相比均可使患者达到良好的血糖控制，可使糖化血红蛋白下降0.5%~1%。 磺脲类药物在特殊人群中的应用 1、磺脲类药物在肝功能不全患者中的应用 肝脏在药物的药代动力学方面起着重要的作用，肝功能不全不但会影响药物的代谢，还影响血浆蛋白与药物的结合从而干扰药物转运及清除。国外文献提示半衰期短的药物如格列吡嗪，或经肝脏代谢比例较低的药物如格列本脲等可应用于肝功能不全的患者。但对伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防范低血糖的发生。此外对于存在酒精性肝病及胰腺功能损害的患者应用磺脲类药物并不能有效地促进其胰岛素分泌。 2、磺脲类药物在肾功能不全患者中的应用 对于已经有肾功能不全的患者，磺脲类药物会在体内蓄积导致低血糖及其他副反应增加。例如，格列本脲、格列美脲由于本身及其代谢产物均具有降糖活性，肾功能不全时使用上述药物可能更容易导致严重的低血糖。其他常用的磺脲类药物如格列喹酮，格列齐特及格列吡嗪，它们的代谢产物均为非活性物质，而且降糖作用略弱，故临床上发生低血糖的可能性小。但格列喹酮半衰期仅为1~2h，其代谢产物95%由胆汁排出，只有5%经肾排泄，基本不受肾功能的影响。格列喹酮可能还具有提高肾小球的滤过率、降低尿蛋白、降低血尿β2微球蛋白和改善肾血流量的作用。由于降糖作用温和及独特的药代动力学特点，格列喹酮可用于轻、中度肾功能不全的2型糖尿病患者。 3、磺脲类药物在老年人中的应用 格列本脲作用强且为长效磺脲类药物，同时其代谢产物也具有降糖活性，对于老年患者应尽量避免应用。半衰期短、作用温和的磺脲类药物应用于老年患者较为安全。但无论选择何种磺脲类药物，对老年患者都应从最小剂量开始，严密监测血糖变化，根据血糖情况逐步调整至适当剂量，避免不良反应的发生，尤其要注意防范低血糖的发生。 4、磺脲类药物在妊娠妇女中的应用 口服降糖药物在妊娠糖尿病患者中的应用一直备受争议。由于第二代磺脲类药物格列本脲自胎盘透过率极低，故大多数对磺脲类药物在妊娠中应用的研究集中于此药。加拿大学者对应用格列本脲和胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者的临床资料进行了荟萃分析，结果提示格列本脲并未增加围产期风险。美国一项系统评价得出以下结论：妊娠糖尿病患者应用格列本脲、二甲双胍和胰岛素在母亲及新生儿的预后方面无明显差异；母亲血糖控制及剖宫产率在格列本脲组与胰岛素组无差异，荟萃分析提示新生儿出生体重在两组中相似。但是关于妊娠糖尿病患者应用格列本脲的有效性和安全性，还需要有大样本、随机对照的临床研究进一步评价。目前格列本脲的FDA妊娠分级为B级。 磺脲类药物的副反应 1、低血糖 磺脲类药物会导致低血糖风险的增加，一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处，甚至危及患者的生命。低血糖严重影响患者的生活质量、增加跌倒、昏迷的风险，并导致医疗费用增加。在每100例应用磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中，每年有1人会因为严重的低血糖求助医疗支持。众多的随机对照试验和荟萃分析提示严重低血糖事件的发生将会成倍增加患者发生心血管事件的危险。最近的一个囊括903510例糖尿病受试者的荟萃分析发现，独立于严重糖尿病并发症，严重低血糖单因素即可明显升高心血管事件的发生风险。以上研究提示预防严重低血糖的发生能够防止心血管事件的出现。基于众多的数据，ADA/EASD等组织推荐采取以2型糖尿病患者为中心的治疗模式对患者进行血糖干预，设定个体化的血糖达标值，避免低血糖的发生，有低血糖风险的患者，酌情调整其控制目标。 2、磺脲类药物治疗与胰岛β细胞功能衰竭 磺脲类降糖药与胰岛β细胞功能衰竭的关系一直是学界讨论的热点，但现有的实验室和临床数据结论不尽相同。最近一项前瞻性研究提示，口服降糖药物（包括格列苯脲）与胰岛素一样，在对糖尿病患者进行为期3.5年的治疗后都能维持患者的胰岛功能。一项动物实验也发现长期暴露于格列苯脲的正常大鼠其胰岛细胞的数量和功能在用药后和药物洗脱后都未见变化。但有学者认为磺脲类药物有可能导致胰岛β细胞上的KATP通道突变，而KATP通道突变的动物的胰岛β细胞数量会明显的减少。要回答磺脲类药物治疗是否会导致胰岛β细胞功能衰竭这个问题，仍需要进行大型对照的临床试验研究来验证。 3、磺脲类药物的心脏安全性 2型糖尿病患者应用磺脲类药物治疗与其发生心血管疾病的关系备受关注。胰岛β细胞上有SUR1表达，SUR2A和SUR2B分别在心肌细胞和平滑肌细胞膜上表达，心肌细胞上的KATP通道帮助心肌细胞调节心肌缺血的适应。磺脲类药物与心肌细胞上的SUR2A受体结合，使得KATP通道的关闭，影响了心肌细胞缺血预适应的机制。不同的磺脲药物对胰岛细胞SUR1以及心肌细胞SUR2A和血管平滑肌细胞SYR2B的作用可能存在差别。因此，各种磺脲类药物的心血管安全性可能也有所不同。大量研究提示格列齐特心血管事件的风险和全因死亡可能低于其他种类的磺脲类药物。一项由64188例2型糖尿病患者组成的大样本性观察性研究，对50341名服用格列本脲，2479名服用格列美脲，及11368例使用格列齐特的患者进行5年的随访观察。研究发现使用格列美脲及格列齐特的患者总病死率明显少于使用格列本脲的患者，心血管事件病死率则只有格列齐特明显少于格列本脲。同样，丹麦哥本哈根大学医学院Schramm等对107806例单用降糖药物的2型糖尿病患者进行平均3.3年的随访，发现与二甲双胍相比，在既往没有心肌梗死病史的患者中，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲会增加总病死率、心血管事件病死率和大血管事件的发生，而格列齐特不增加总病死率及心血管事件病死率，但该组的大血管事件的发生有所增加。该研究认为磺脲类药物，特别是格列苯脲可能通过与心脏SUR2A结合干扰了心肌缺血预适应，导致心血管事件病死率增加。而上述结果可能与不同磺脲类药物对胰岛β细胞的SUR1、心肌细胞SUR2A和血管平滑肌细胞SUR2B是否选择激活有关。 4、磺脲类药物治疗的肿瘤风险 在对10个研究的荟萃分析中，Singh等学者发现暴露于磺脲类药物治疗的患者肝细胞癌的发生率增长了1.61倍。各种磺脲类降糖药导致肿瘤的风险各不相同。在1277例2型糖尿病患者接受磺脲类药物治疗14年的回顾性研究中发现，格列齐特组和甲苯磺丁脲组患者因肿瘤导致的致死率明显低于格列苯脲组。目前此类药物与肿瘤发生风险之间的内在联系尚缺乏决定性的循证医学证据支持。 小结 磺脲类药物单药或是联合治疗可有效的控制部分2型糖尿病患者的血糖水平，尤其是那些初发的或者早期糖尿病患者。磺脲类药物可以促进胰岛β细胞的胰岛素分泌，调控2型糖尿病患者的血糖水平，从而阻止或延缓糖尿病并发症的进展。与二甲双胍一样，磺脲类药物在世界范围内广泛应用，有着良好的临床效果，价格也相对低廉。在降糖药物层出的今天，该类药物在临床上仍发挥着重要的作用，对于胰岛功能较好的、体型相对较瘦、肝肾功能正常、年轻的初发、2型糖尿病患者，该类药物不失一个简便易行、经济、临床效果明确的选择。磺脲类药物导致的心血管事件风险增加仍备受争议，需要长期随机对照大型临床试验的继续论证。目前仍有试验针对磺脲类胰腺外的相关作用进行着研究。但磺脲类药物的低血糖风险不容忽视，特别是对于老年人、有心脑血管疾病，肝肾功能不全，伴有肝肾功能损伤、饮食不规律和营养状况较差的2型糖尿病患者。这类人群应用小剂量和短效的磺脲类药物会更加安全。迄今为止，磺脲类药物仍是目前2型糖尿病治疗的有效手段之一。 |
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