药物性肝损伤：警惕中草药与保健品

药物性肝损伤：警惕中草药与保健品

作者：北京大学人民医院北京大学肝病研究所杨明饶慧瑛魏来 来源：中国医学论坛报 日期：2014-09-26

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        目前应用中草药、植物性药及其制剂治疗疾病的现象非常普遍。人们多片面地认可中草药、植物性药的有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。今年8月25日《肝脏病学》(Hepatology)在线刊文指出，2004-2013年草药和膳食补充剂(HDS)导致的肝损伤比例增长了3倍，正逐渐成为肝损伤的重要原因。

        为此，本刊特邀我国肝病学领域知名专家和学者，介绍临床工作中遇到的中草药和保健品导致的药物性肝损伤案例，提醒医务工作者充分认识其可能存在的肝脏毒性，加强患者治疗期间的监测力度，同时对有肝损伤的患者，要注意询问是否有服用中草药成分的保健品或保健茶等，而不是仅询问患者药物服用史。

        北京大学人民医院北京大学肝病研究所杨明饶慧瑛魏来

        尽管一些中草药具有保肝功效，如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能的抗病毒作用，但是现在已经发现部分中草药制剂可引起肝脏损害，具体表现为：急慢性肝炎、肝脂肪变性、胆汁淤积、肝纤维化或硬化、肝脏肿瘤、肝静脉闭塞性疾病和急性肝功能衰竭等。下面为两例我科收治的中草药及植物性药引起肝损害的病例。

        病例1：茅岩莓茶相关DILI

        病史患者男性，55岁，因乏力、厌食、尿黄、皮肤巩膜黄染入院。患者入院前1个月每天大量饮茅岩莓茶。2周前出现乏力、厌食、尿黄，4天前出现皮肤巩膜黄染，无发热、皮疹、关节痛、大便颜色变浅。既往有高脂血症病史，未用药治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病、肝炎病史，不饮酒，否认不洁饮食史。

        查体皮肤、巩膜中度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，余查体无异常。

        化验检查血常规正常;丙氨酸氨基转移酶(ALT)937U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)365U/L、碱性磷酸酶(ALP)230U/L、γ谷氨酰转移酶(GGT)1094U/L、总蛋白(TP)78.1g/L、白蛋白(ALB)39.5g/L、总胆红素(TBIL)106.2μmol/L、直接胆红素(DBIL)78.2μmol/L、胆固醇(CHO)7.33mmol/L、甘油三酯(TG)6.99mmol/L;凝血酶原活动度(PTA)121.3%;血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒学指标均阴性;抗EB病毒(EBV)-IgM、抗巨细胞病毒(CMV)-IgM阴性;甲状腺功能正常;铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常;自身抗体谱：抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝细胞溶质抗原抗体(LC-1抗体)、抗肝肾微粒体抗体(LKM抗体)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP抗体)阴性，抗线粒体抗体(AMA)-IgG M2、M4、M9阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)-PR3MPO阴性;腹部B超：弥漫性肝损害。诊断为药物性肝损伤。

        治疗嘱患者立即停用茅岩莓茶，治疗给予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、还原性谷胱甘肽、S腺苷蛋氨酸静脉点滴，1次/日;熊去氧胆酸250mg口服，3次/日。患者体力、食欲逐渐恢复。

        6天后复查ALT244U/L，AST91U/L，ALP210U/L，GGT835U/L，TBIL147.4μmol/L，DBIL110.9μmol/L;20天后复查ALT43U/L，AST31U/L，ALP104U/L，GGT313U/L，TBIL36.7μmol/L，DBIL26.8μmol/L，好转出院，继续口服保肝及退黄药物。

        1月后门诊复查肝功能指标均正常。

        病例2：首乌相关DILI

        病史患者男性，17岁，因皮肤巩膜黄染伴尿色加深15天入院。

        患者一个半月前因“少白头”服用何首乌延寿片，每天3次，每次5片。15天前出现皮肤、巩膜黄染，伴尿色加深，偶有中上腹胀、恶心，无呕吐，无发热、皮疹、关节痛，无陶土样大便，遂停用何首乌延寿片。7天前外院化验ALT349U/L，AST744U/L，ALP267U/L，GGT76U/L，TBIL176.3μmol/L，DBIL145.8μmol/L;HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HbcAb阴性。给予多烯磷脂酰胆碱及护肝宁片口服保肝治疗，但皮肤巩膜黄染进一步加重。

        既往无高血压、糖尿病、冠心病、肝炎病史，无饮酒史及不洁饮食史。

        查体皮肤、巩膜重度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，余查体无异常。

        化验检查血常规正常;ALT1501U/L、AST545U/L、ALP155U/L、GGT46U/L、TP64.4g/L、ALB37.1g/L、TBIL318.6μmol/L、DBIL215.5μmol/L、CHO2.24mmol/L、TG2.61mmol/L;PTA80.85%。

        血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒学指标均阴性;抗EBV-IgM、抗CMV-IgM阴性;甲状腺功能正常;铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常;自身抗体谱：ANA、SMA、LC-1抗体、LKM抗体、SLA/LP抗体均阴性，AMA-IgGM2、M4、M9均阴性，ANCA-PR3MPO均阴性;腹部B超：弥漫性肝损害。诊断为药物性肝损伤。

        治疗给予复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽、复合辅酶静脉点滴，1次/日。患者皮肤巩膜黄染逐渐减轻，复查转氨酶及胆红素逐渐下降。

        18天后复查ALT97U/L，AST28U/L，TBIL37.9μmol/L，DBIL34.0μmol/L，好转出院，继续口服保肝药物。2周后外院复查上述指标均正常。

        点评

        人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的错误观念，实际上某些中草药具有药理作用和毒理作用的双重性，所以并非所有中草药都是十分安全的。目前，对中草药及植物性药肝脏毒性的研究较少，相关的医学文献只有少量病例报道甚至只有个案报道。

        茅岩莓，学名显齿蛇葡萄，系张家界原始森林中野生植物，具有清热、解毒、杀菌、抗炎、润喉止咳、降脂减肥等功效。何首乌又称首乌、赤首乌，为蓼科植物何首乌的干燥块根，是滋补肝肾的常用中药，但其肝损害也屡见报道。

        本文的两例患者分别服用上述两种药物后出现转氨酶、胆红素升高，结合病史及化验检查排除病毒性肝炎、巨细胞病毒及EB病毒感染、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、阻塞性黄疸等，停用引起肝损害的中草药或植物性药并保肝治疗后病情好转，因此诊断为药物性肝损伤(DILI)。

        DILI可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致;后者根据其发生机制又可以分为代谢异常和免疫介导两类，即代谢特异体质和免疫介导过敏特异体质。代谢特异体质导致的肝损害主要与细胞色素P450药物代谢酶遗传多态性相关。过敏特异体质导致的肝损害主要表现为免疫介导，有新抗原形成及过敏反应的存在。

        近80年来，人们发现约350多种植物含有肝脏毒性的生物碱，如吡咯双烷类生物碱，可以引起对肝脏的直接毒性。盛家琦等报道的中药首乌所致家族性急性肝损伤提示，患者可能存在遗传性肝脏代谢酶缺陷，即代谢特异体质。有文献报道金不换、大白屈菜及麻黄等可诱发自身免疫性肝炎。本文例1患者饮茅岩莓茶后出现肝损害考虑为代谢特异体质相关。

        中草药引起肝损伤的临床表现各异，可表现为急性、亚急性或慢性肝脏损害、肝硬化、肝脏肿瘤及肝静脉闭塞性疾病等。根据1989年国际医学科学组织理事会(CIOMS)确立的标准，DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。最近由美国食品与药物管理局(FDA)药物肝毒性委员会修订。

        三型诊断标准如下：肝细胞损伤型者丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)或(ALT/ULN)/[碱性磷酸酶(ALP)/ULN]≥5;胆汁淤积型者ALP≥2×ULN或(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≤2;混合型则ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，(ALT/ULN)/(ALP/ULN)为2~5。本文的两例患者均为肝细胞损伤型。

        至今为止，药物性肝损伤(DILI)还没有非常规范可靠的诊断标准。1978年日本肝和药物研究会首先提出了药物性肝病诊断标准。该最初方案实际上是针对临床比较明显的过敏(免疫)特异质性的。1989-1990年在法国巴黎举行的一系列国际专家共识性会议上，国际医学科学组织理事会(CIOMS)组织相关专家制订了DILI的标准定义及因果关系评估标准，但该方案比较繁琐，实际操作有些困难。1993年，国际共识会议通过改良达南(Danan)方案，即鲁塞尔优克福因果关系评估方法(RUCAM)量表，现多数沿用至今。1997年，玛丽亚(Maria)提出较简捷的改良方案，虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚有不足。2004年的美国消化疾病周(DDW)会议上，日本肝病学会提出了新方案，但尚未在获美国食品与药物管理局(FDA)批准，可能因为缺乏标准化和可重复性不够。

        中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组曾提出一个诊治建议草案，提出RUCAM简化评分系统，该简化评分系统仅选择了RUCAM量表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。

        目前，RUCAM量表仍是一般公认评价毒性的指标方法。本文例1的患者RUCAM评分表评分为8分，例2的患者RUCAM量表评分为6分，均提示很可能是DILI。

        中草药导致药物性肝炎的治疗以保肝、降酶、退黄、支持等为主，若出现自身免疫性肝炎可考虑使用糖皮质激素治疗，若进展为肝衰竭，在常规内科治疗基础上可考虑人工肝、肝移植等相关治疗。糖皮质激素在治疗胆汁淤积型药物性肝炎、药物性肝衰竭中是值得肯定的，但关于糖皮质激素在药物性肝衰竭中的治疗时机及治疗疗程目前存在争论。

        综上所述，并非所有中草药及植物性药都是安全的。作为医务工作者要充分认识中草药可能存在的肝脏毒性，加强对患者中草药治疗期间的监测力度，同时对于有肝损害的患者，要注意询问是否有服用中草药成分的保健品或保健茶等，而不是仅询问患者药物服用史。对于患者则需要做到对中草药的毒性有一定认识，不要盲目服用中草药，发现不适立即就诊。