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冠心病是女性健康的最大威胁。根据WHO的报告，女性心脏疾病与卒中的总死亡人数是女性各种癌症导致的总死亡人数的2倍。中国流行病学调查显示，女性冠心病发病率虽然低于男性，但上升趋势明显，且女性的危险因素上升趋势明显。 
自20个世纪70年代开始，女性冠心病相关危险因素的研究大量涌现。除传统的冠心病危险因素外，与男性不同，与女性生殖相关的因素（如产前子痫、多囊卵巢综合征、雌激素水平等）被发现与冠心病风险相关。 绝经作为女性的重要阶段，一直以来都是女性冠心病风险的研究热点。研究者发现女性绝经年龄不同，其冠心病风险不同，绝经年龄越早，冠心病风险越高。 越来越多的研究探讨早期绝经与冠心病发病、预后及其严重度的相关性，探讨早期绝经激素水平变化与激素替代治疗预防冠心病的安全性和有效性，探讨早期绝经女性冠心病传统危险因素的特征以及相关生物标记物的血清水平。目前研究认为，早期绝经女性具有高冠心病发病风险，预后差，应该获得临床医生的更多关注，加强冠心病危险因素控制以及冠心病随访。 
一、早期绝经的定义 绝经指女性月经的永久停止。以女性最后一次月经开始计算，12个月内称为围绝经期；超过12个月称为绝经后状态。多数研究以这3个时间段进行相关研究，即绝经前、围绝经期和绝经后。也有些研究将绝经后分成绝经后早期与绝经后晚期。 多数研究将早期绝经定义为女性在46岁前月经永久终止，也有研究将早期绝经年龄定义为45岁。如果女性的月经周期在40岁前永久终止则被称为过早绝经。 早期绝经在女性中的发生概率因其定义不同以及健康人群或非健康人群的女性群体不同，报告的结果也不尽相同，总体发生率约为5% - 30%。女性早期绝经根据其导致绝经的原因不同分为3种，包括：自然绝经、癌症的放化疗引起的绝经和因手术导致的绝经。 其中，以自然绝经及手术导致的绝经最为常见。自然发生的早期绝经多与卵巢功能异常有关。卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)是导致卵巢功能异常的常见原因。基因缺陷性疾病（如特纳综合征）、自身免疫系统疾病（如桥本病）、代谢系统疾病（如半乳糖血症）、感染（如流行性腮腺炎性卵巢炎）均可造成POF而使女性绝经期提前。 单纯卵巢切除术或者卵巢子宫同时切除可以导致女性手术后绝经。癌症治疗和自身免疫系统疾病（如风湿性关节炎）治疗可以导致女性早期绝经。因为癌症的化疗药物不仅可以杀死癌细胞，同时也可以影响到细胞分裂活跃的正常组织，比如卵巢。其他因素还包括吸烟、化学物质暴露（多氯联苯等）、慢性炎症、艾滋病毒感染等。 早期绝经带来女性生理及心理健康的双重影响。包括心理困扰、性功能影响和体型改变。大量研究证实早期绝经女性骨质疏松、心脏疾病、神经系统疾病的风险高于正常绝经女性，且预后差，病死率高。故此，女性的健康保护应该从青少年做起，特别是应尽量避免年轻女性行卵巢切除术。 
二、早期绝经增加女性冠心病风险，心血管疾病病死率高，预后差 早在20世纪80-90年代，大量研究显示早期绝经女性（包括手术导致的绝经及自然绝经）心血管疾病风险升高，心肌梗死风险升高，病死率高。早期绝经是独立于传统冠心病危险因素的另一项冠心病独立危险因素，且与人种、地域无关。 这些研究中所定义的早期绝经年龄虽然不尽相同，但是均得到了相似的结论，并且女性绝经年龄越早，这种相关性越显著。另外，手术导致的早期绝经较自然绝经相关性更显著。 80年代初，Rosenberg等问卷调查了121 964名护士，结果发现因双侧卵巢切除术导致早期绝经的女性心肌梗死风险显著升高，35岁前行双侧卵巢切除术的女性因心肌梗死住院的风险是同年龄未绝经女性的7.2倍(95% CI4.5 -11.4)。 在此后的30年间，来自美洲、欧洲以及亚洲的研究数据均证实了早期绝经与冠心病风险的相关性。van der Schouw等对来自荷兰12 115例已绝经女性20年随访发现绝经年龄每增长1岁，心血管病死亡风险下降2%。对美国加州的自然绝经女性的队列研究示早期绝经与全因死亡(P<0.001)及缺血性心脏疾病死亡(P=0.03)相关。 挪威年龄<70岁的女性人群的研究显示，绝经年龄≥53岁的女性较绝经年龄<44岁女性的缺血性心脏病死亡相对风险下降60%（RR =0. 42，95% CI0. 25 -0. 72）。日本学者的研究发现绝经年龄<49岁女性冠心病风险更高（HR=1. 85 .95% CI0. 92 -3. 73，P=0.08）。 韩国的研究显示早期绝经组的心血管疾病死亡风险是正常绝经组（绝经年龄45 -49岁）的1.53倍(95% CI1. 00 -2. 39．P=0.04)。而对中国东南部女性的研究得到同样类似结果。一项荟萃分析汇总了9项关于绝经年龄与冠心病风险的研究。结果显示早期绝经女性冠心病风险增加25% (95% CI1.15 -1. 35)。 双侧卵巢切除术女性冠心病风险增加1.62倍(95%CI2. 05 -3. 35)。调整年龄与吸烟因素后，早期绝经女性冠心病风险增加38% (95% CI1.21 -1. 58)，双侧卵巢切除术女性冠心病风险增加3. 55倍（95% CI2.56 -8．01)。 在早期绝经与心肌梗死预后的相关性研究同样发现早期绝经女性较正常绝经女性心肌梗死发病年龄更轻，并发症更多。过早绝经女性心肌梗死后1年内再发心绞痛比率是正常绝经女性的2. 09倍(95% CI1. 38 -3.17)，且心绞痛严重程度更高。 
三、早期绝经与冠心病风险升高预后差的机制研究 早期绝经增加心血管疾病的发病率与死亡率，提示早期卵巢丧失与早期激素水平下降或许促进了心血管疾病的发生与死亡。现有研究显示，早期绝经既可对心血管系统带来直接的影响，又可通过影响传统冠心病危险因素间接损伤心血管系统。 Kalantaridou等研究显示卵巢功能早衰（23 - 40岁）女性存在血管内皮功能障碍，如果给予口服激素治疗，则在6个月后其内皮功能得到改善。这一研究提示激素水平的变化可能带来血管壁的直接损伤。Verhoeven等观察了自然绝经与手术绝经（双侧卵巢切除术）对女性冠心病危险因素的影响。 结果发现，生理与手术绝经后，血清雌二醇、抑制素A、抑制素B的水平减低，促卵泡激素水平升高(P<0. 01)。血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于绝经前(P<0.05)。而对于手术绝经的女性，总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇的增加则更加明显(P=0.01)。 另外一项研究将女性分成3个绝经年龄组：A组<45岁，B组45 -50岁，C组>50岁。结果发现，绝经前，A、B两组患者的胆固醇水平低于C组。但是绝经后，由于A组胆固醇的增长幅度显著高于B、C两组(P=0.01)，使绝经后3组胆固醇水平已无差异。Schulman等发现手术绝经的女性，术后4个月盐敏感性增加。而盐敏感增加又是血压升高的危险因素之一。 研究中所人选的女性虽然均为健康女性，但是在手术后具有盐敏感的女性比例却明显升高，12例(38. 7%)术前表现为盐抵抗的女性变成了绝经后的盐敏感女性。在这项研究中，尽管手术绝经后女性术后4个月并未出现血压升高，但卵巢切除可能带来女性盐敏感性增强，而使这部分女性加速了绝经后高血压的进展并进而增加了心血管疾病风险。 早期绝经与冠心病冠状动脉严重程度的相关性研究中虽未发现二者的相关性，但因此类研究较少，且多为小样本的观察性研究，故尚需进一步研究证实二者的相关性。 
四、早期绝经女性的激素替代治疗与冠心病获益 激素替代治疗与冠心病获益迄今为止仍存在许多疑问和争论。观察性研究显示激素治疗的冠心病获益，而随机研究显示MHT不仅没有带来冠心病获益，反而增加了乳腺癌、卒中、静脉血栓的风险。 自从1966年妇产科医生Robert Wilson提出所有绝经后女性均应接受激素替代治疗(menopause hormone therapy，MHT)后，有关激素治疗的研究与争论就从未停止过。1985年，观察性研究提出MHT除可改善更年期症状外，还可降低骨折风险、预防骨质疏松、心血管疾病以及痴呆。 自此，激素治疗与冠心病获益的研究拉开序幕，激素治疗一度成为女性健康的“守护神”。然而，13年后，多项前瞻随机研究否定了MHT的冠心病获益。首个关于激素与冠心病二级预防的前瞻随机研究HERS研究发现MHT不能减少冠心病女性心血管事件（非致死性心梗和冠心病所致死亡）。 因此不建议MHT用于已经存在冠心病的绝经后女性。Clarke等对冠状动脉造影证实的冠心病女性患者进行的MHT随机对照研究发现：激素治疗组的心血管事件风险高于对照组（RR=1.29，95% CI0.84 -1．95，P=0.24），尽管结无统计学意义。 随后的雌激素联合孕激素的冠心病一级预防研究更是由于乳腺癌、冠心病、卒中以及静脉血栓发病率的增加而提前终止了研究。同年，另一项随机前瞻研究对超过20 000名女性参与者随访4.9年的结果发现MHT女性乳腺癌、卒中和肺栓塞发病率显著增加，子宫内膜癌与冠心病发病无显著变化。 观察性研究显示绝经后MHT可以带来心血管疾病的获益。而这种获益可能更主要体现在早期绝经女性（绝经年龄<45岁，由卵巢早衰或手术导致早期绝经）身上。目前的研究认为，MHT所带来的心血管疾病获益可能是通过改善心血管疾病危险因素获得的。 Itoi等研究了早期绝经女性MHT带来的血脂水平的变化。结果发现，雌三醇联合孕酮的治疗方案可显著降低48个月后血浆总胆固醇与甘油三酯水平。雌二醇联合孕酮的治疗方案可显著降低48个月后血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。 Lip等对27例未绝经行子宫及双侧卵巢切除的女性手术后给予激素治疗。观察自术前至术后早期绝经与激素治疗对她们的止血（纤维蛋白原、D二聚体、纤维蛋白原活化抑制因子）、血小板功能（可溶性白细胞黏附分子P选择素）、内皮功能生物标记物[血管性血友病因子( vWf)、血栓调节蛋白( sTM)、组织纤溶酶原激活物(TPA)]的影响。 结果发现，手术后sTM显著升高(P =0.008)。而激素治疗6周后，vWf、sTM、TPA均比术前明显降低（P均<0.05）。这一结果显示了MHT在改善内皮功能、阻止动脉硬化进展中的作用，并因而推测这一作用与MHT带来的心血管疾病血液动力学及心血管获益有关。 激素治疗既然可以带来血脂代谢、内皮功能改善以及其他一些参与动脉硬化进展因素的改善，MHT为什么不能在随机研究中体现获益呢？Antonicelli等认为尽管理论上讲随机研究较观察性研究有更强的科学说服力，但是仍然不能忽视目前现有的大量关于MHT的分子、细胞、动物实验以及流行病学的研究。 实际上，不论是观察性还是前瞻性研究从研究设计角度而言都各有缺陷。由于观察性研究与前瞻性研究实验设计完全不同，而激素治疗方案（包括给药途径、剂量、持续时间、给药种类等）以及女性疾病状态均影响着MHT对心血管疾病的作用。 因此，尚不能通过现有研究肯定或否定MHT在心血管疾病中的作用。但是比较肯定的是，由于年龄及动脉硬化影响血管内皮功能，老年及已经存在冠心病女性其MHT的心血管获益较少或者甚至是有危害的。 早期绝经是独立于传统冠心病危险因素之外的又一项冠心病预测因素。早期绝经女性心血管疾病患病及死亡风险高。MHT是否可以降低早期绝经女性的冠心病风险，尚需要大量的研究证实。而下一步的研究可能将主要集中在MHT策略研究及获益人群上。 但是目前较一致的看法是早期绝经女性由于其高心血管疾病发病率、死亡率，需要得到心血管医师更多关注加强随访及危险因素控制。而对女性月经生育史信息采集的重视有助于筛选出需要强化冠心病一级和二级预防的人群，进而改善此类人群的预后。 文章摘自《中华心血管病杂志》2014年8月第42卷第8期P706 - 708 文章作者：张琳琳 周玉杰 柴萌 梁静 杨丽霞
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