绝经激素治疗是否增加卵巢癌风险

　　最新发表的一项Meta分析结果显示，绝经激素治疗与卵巢癌风险增加显著相关。

　　作者：浦丹华，吴洁

　　来源：《中国实用妇科与产科杂志》

　　卵巢癌是妇科恶性肿瘤中的首位致死原因，多数患者在诊断时已为晚期，其5年生存率始终在25%~30%，严重威胁女性的生存质量与寿命。绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）可明显改善绝经相关症状及疾病，已被广泛应用，但其安全性问题尤其与妇科恶性肿瘤发生之间的关系备受关注。关于MHT是否会增加卵巢癌发生风险报道不一致，较早Gambacciani 等研究结果未发现激素治疗与卵巢癌发生存在相关性；但另一项对44 241例绝经妇女应用激素治疗的多因素分析显示，使用雌激素治疗与卵巢癌发生显著相关（10～19年RR为1.8，95%CI为1.1～3.0；20年或更长时间的RR为3.2，95%CI为1.7～5.7）。

　　最新发表的一项Meta分析结果显示，MHT与卵巢癌风险增加显著相关，引起了不小的轰动与业内热议。这项研究由英国牛津大学发起，截至2013年1月纳入来自北美、欧洲、中国、以色列及澳大利亚等所有关于MHT与卵巢癌风险相关性的研究共52项，其中包括17项前瞻性研究与35项回顾性研究，共涉及21 488 例患卵巢癌的绝经后女性。研究结果显示，曾接受MHT的女性，即使治疗时间不足5年，与从未接受MHT的女性相比，卵巢癌风险显著增加（前瞻性研究RR1.2，95% CI1.15～1.26；所有研究RR1.14，95% CI 1.10～1.19）。因而提出，MHT使用者卵巢癌风险增加可能与激素治疗有很大相关性，对于50岁左右接受激素补充治疗5年的女性，每1000例中可额外增加1例卵巢癌的发生，每1700例中可额外增加1例因卵巢癌所致的死亡病例。

　　对于这项大型研究的结论，业内专家及学者所持观点不同。美国国家癌症研究所Wentzensen等指出，这项研究存在局限性，因为该研究无法提供关于MHT剂量的可靠数据。在美国，低剂量方案比标准剂量、高剂量方案的使用更为普遍，而该研究并未评估MHT的剂量；且该研究队列的平均确诊时间是2001年，略早于激素治疗模式（低剂量）应用的时间2002 年。尽管研究结果支持MHT可能增加卵巢癌风险，但与MHT的其他风险如心血管疾病及乳腺癌相比，卵巢癌显得非常少见，提示对于MHT的总体风险评估来说，其与卵巢癌的相关性并不强。值得一提的是，对于MHT可致浆液性与子宫内膜样癌风险增加，考虑到浆液性癌致死率高，应尽可能降低导致这类肿瘤的危险因素，包括避免激素治疗等。

　　《Maturitas》编辑部也发表评论指出这项研究的局限性。与目前临床应用MHT的模式变化不一致，即目前是基于临床症状、个体化应用的最低有效剂量与最短使用时间及规律随访之间的利弊平衡，而该Meta分析纳入的观察性研究其本质是自我报道。Shapiro等认为，该项研究中的研究对象包含了不可知的子宫、卵巢切除者，且结果中存在着偏倚、混杂因素等影响，故不能确定正在或曾经使用MHT可导致卵巢癌，最大的可能性是尚未被诊断的卵巢癌所致的早期症状“导致”MHT的使用，而不是MHT真正导致了卵巢癌的发生。此外，Gompel等指出本研究报道上的一些统计学问题，一是该研究中前瞻性数据Meta分析的相对危险度（RR）显示了风险明显增加，而回顾性研究的RR则无统计学意义，这是非常少见的，因为回顾性研究所得出的RR值通常会更高；二是很多纳入研究无法对一些重要的卵巢癌危险因素进行校正；三是对于MHT额外增加卵巢发生率（1/1000）与病死率（1/1700）的陈述提示其风险很低。更为重要的是，由于这项报道的主要数据来源于百万妇女研究（Million Women Study），因此这项Meta分析的结果也仅主要反映百万妇女研究的结果。

　　鉴于以上分析，Davis 等结合妇女健康启动（WHI）研究中所得出的MHT 利弊结论，提出MHT与卵巢癌的关系依然不确定，故不能以此为由改变目前的临床实践。关于MHT方案与卵巢癌风险及病理类型之间的关系，该Meta分析结果显示，单雌激素制剂与雌孕激素制剂治疗所致的卵巢癌风险差异无统计学意义；此外，MHT仅使浆液性卵巢癌与子宫内膜样癌的患病风险升高。另有一项芬兰的回顾性分析发现，年龄超过50岁的3958例卵巢癌患者应用雌激素治疗≥5年者与11 325例未使用者相比，前者显著增加了患卵巢浆液性癌的风险（OR1.45，95%CI 1.20～1.75），但患卵巢黏液性癌的风险明显下降（OR0.35，95%CI 0.19～0.67）；使用雌孕激素序贯疗法≥5年者增加了卵巢子宫内膜样癌发生的风险（OR1.88，95%CI 1.24～2.86）；应用雌孕激素连续治疗不增加发生卵巢癌的风险。

　　回顾MHT相关指南中对于其与卵巢癌的关系也是观点各异。欧洲药品监管指南未提到MHT与卵巢癌的关系；美国食品与药品管理局（FDA）声明中也未提及（其中以WHI的研究为基础，仅涉及很小一部分卵巢癌病例）；英国药品监管指南提出，长期应用MHT可使卵巢癌风险增加，但该结论仅来自一项大型研究，新的指南正在制订。全球MHT共识声明中未提及激素治疗与卵巢癌风险增加有关，但作为最大且惟一的关于MHT与卵巢癌发生的WHI研究，结论为接受激素治疗的女性卵巢癌风险没有明显增加。2013年国际绝经协会（IMS）最新推荐关于MHT与卵巢癌发生关系的相关描述中指出[17]，女性在绝经期前使用复合口服避孕药与卵巢癌发生风险的降低有关；长期的单雌激素治疗卵巢癌风险可能稍有增加，而雌孕激素联合应用没有增加风险或增加非常小的风险。需要补充说明，一项大规模的临床试验发现，在停止MHT治疗2年内患卵巢癌的风险下降至未使用MHT 水平，提示MHT 可能促进卵巢癌的进展，但不会诱导卵巢癌的发生。此外，多项病例对照研究、队列研究提示的MHT增加卵巢癌发生的风险，可能与各项研究中激素的使用时间及用药类型不一致有关，仍有待进一步的研究。此外，最新对口服避孕药（OC）与MHT对女性主要健康指标的影响再次总结，提出应用OC者可以降低卵巢癌的风险，并未发现应用MHT会增加卵巢癌的风险。

　　总之，目前的研究尚无充分数据证明应用MHT会增加卵巢癌发生的风险。因此，仍需设计更为完善、与时俱进的研究以进一步证实两者的关系。