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第三节 糖尿病的药物治疗
一、糖尿病的概述
【糖尿病（diabetes）是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病，为慢性或终身疾病。其由胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷所引起，以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，控制1型和2型糖尿病患者的血糖至最佳水平可以减少糖尿病血管并发症的发生风险。
糖尿病治疗的目的在于减轻症状并将长期并发症的发生风险降到最低，故糖尿病必须严格控制，可用糖化血红蛋白（HbAlc）作为2～3个月内血糖控制的指标6患者可通过控制饮食、减轻体重、加强运动、口服降糖药和（或）应用胰岛素控制血糖。】了解，看看即可。非药物治疗方案用到加粗部分文字。
二、糖尿病的类型与临床表现
（一）糖尿病的类型
1.1型糖尿病（胰岛素依赖型）
自身免疫反应引起胰岛炎破坏细胞，胰岛8细胞损伤，引起绝对的胰岛素缺乏或分泌不足，或血液中可测到自身抗体。
2.2型糖尿病（非胰岛素依赖型）
分为肥胖和非肥胖两种类型，主要由以下5方面异常而致高血糖：胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟；周围组织胰岛素作用损害；肝糖产生增加，肥胖引起某种程度的胰岛素抵抗；高热量饮食、精神紧张、缺少运动。（胰岛素分泌相对不足）
3.其他特殊类型糖尿病
胰岛细胞功能遗传性缺陷、胰岛素作用遗传缺陷、外分泌胰腺的病变、内分泌的病变、营养不良、妊娠糖尿病等。
（二）糖尿病的主要症状
糖尿病临床表现典型时，患者往往已出现空腹高血糖症；而临床表现不显著时，则于葡萄糖耐量受损后被确诊。糖尿病临床表现各不相同，有明显症状者，也有很多人是在体格检查时偶然发现的或因出现糖尿病并发症（视力模糊、末梢神经病变等）才被确诊。
糖尿病的典型症状主要有：（三多一少，其他）
1.多饮、多尿
2.多食
3.消瘦与体重减轻
4.其他 常感疲乏无力、性欲减退、月经失调。中老年者常有骨质疏松，表现为腰腿痛。有神经系统并发症者可出现肢体麻木、针刺样、烧灼样疼痛、皮肤蚁走感、瘙痒等。尚可表现有阴茎勃起障碍、便秘、顽固性腹泻、心悸、出汗、体位性低血压等。女性患者可有外阴部瘙痒，中老年患者常有视力下降，部分患者免疫功能降低，易并发感染。
（三）糖尿病的症状特点（不在大纲考点，了解，可略）
（四）糖尿病主要并发症（心、脑、肾、血管病变（眼底、全身）、下肢等）
1.靶器官损伤
（1）糖尿病性心肌病 （2）糖尿病合并高血压（3）糖尿病肾病
（4）糖尿病眼病 （5）糖尿病足病
2.微血管和大血管病变 前者包括视网膜病变、肾病、神经病变；后者有冠心病、高血压、周围血管病变、糖尿病足、脑血管疾病。
3.糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮体高血糖症、低血糖症（血糖低于3mmol／L）、糖尿病非酮症高渗昏迷。
1型糖尿病常见有高三酰甘油血症。
2型糖尿病者一般均有高胰岛素血症存在，并普遍存在有胰岛素抵抗
（五）糖尿病合并感染
糖尿病并发感染的几率较高，尤其对血糖控制不好或受外伤情况下更易发生。
感染可见于全身各个系统：
呼吸系统主要有肺炎、结核、慢性支气管炎合并感染、肺脓肿等；
泌尿系统主要有尿路感染、肾盂肾炎、前列腺炎、阴道炎等；
皮肤及软组织感染主要有疖、痈、坏疽和蜂窝组炎；
肝胆系统有胆囊炎、胆道感染及急慢性肝炎等；
消化系统常见急性胃肠炎、胰腺炎等；
其他感染有口腔、耳、鼻、喉，甚至外科疾病，如阑尾炎、术后感染、败血症及真菌感染等。且并发感染后病情严重，病死率高。糖尿病与感染是相互影响，互为因果的两组疾病，感染可加重糖尿病，而糖尿病则易感染。
三、糖尿病诊断标准
（一）糖尿病的实验室检查
糖尿病主要依照尿糖或血糖测定，除血糖外的主要指标如下：
1.尿糖测定 常用班氏定性液，葡萄糖的还原性能将定性液中的高价铜还原成低价铜而使尿液变色，随着尿糖的增高而发生颜色变化：
蓝色--绿色--土黄色--砖红色（含大量葡萄糖）
2.耐糖实验（OGTT） 口服葡萄糖75g，于空腹、服后0.5、1、1.5、2、3h取血测定，
空腹血糖大于7.8mmol／L；2h血糖大于11.1mmol／L（200mg／dl）的为糖尿病。
3.血浆胰岛素测定 主要用于糖尿病的诊断与分型。
正常值为早晨空腹5～25μU／m1。
4.血清C肽测定 胰岛素C肽虽无活性，但反映胰岛β细胞分泌胰岛素的能力
（二）糖尿病的控制指标
四、糖尿病的治疗
（一）非药物治疗（大纲新加）
控制饮食、减轻体重、加强运动、血糖监测、健康教育、调整心态、自我保护
（二）药物治疗
抗糖尿病药物的作用机制各异，优势不同，在选药上宜依据糖尿病的分型、体重、肥胖、血糖控制情况、并发症、药物敏感或抗药性、药品不良反应、个体差异等因素综合考虑。
1.对1型糖尿病患者：胰岛素注射，或与α一糖苷酶抑制剂阿卡波糖、双胍类降糖药联合使用。
2.糖尿病合并妊娠及妊娠期糖尿病、糖尿病合并酮症酸中毒者、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒、各种应激情况、严重慢性并发症、消耗性疾病应选用胰岛素注射。（只要是糖尿病严重或合并其他较重疾病或手术前后，均选胰岛素）
3.对2型肥胖型糖尿病患者（体重超过理想体重10%），经饮食和运动治疗尚未达标者，尤其是伴高脂血症、高三酰甘油血症、高密度脂蛋白水平低者可首选二甲双胍，餐中服用，以后视血糖控制情况而增减。
4.对2型非肥胖型糖尿病患者在有良好的胰岛B细胞储备功能、无胰岛素血症时可应用磺酰脲类降糖药。
格列齐特能防治微血管病变。
格列喹酮能防治微血管病变，用于治疗单纯饮食尚不能控制的中老年糖尿病，早餐前0.5h服用。
血糖不稳定时可考虑与二甲双胍合用，使血糖波动性降低。
5.如单纯的餐后血糖高，而空腹和餐前血糖不高，则首选α-萄糖苷酶抑制剂；
如餐后血糖升高为主，伴餐前血糖轻度升高，应首选胰岛素增敏剂（罗格列酮）
如空腹、餐前血糖高，不管是否有餐后血糖高，都应考虑用磺酰脲类、双胍类或胰岛素增敏剂。
α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，对糖苷酶有高度兼和性，延缓肠内的双糖、低聚糖和多糖的释放、使餐后的血糖水平上升被延迟或减弱，拉平昼夜的血糖曲线，适用于老年人，随餐中第1～2口食物吞服，
6.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，对餐时、餐后血糖有显著控制作用。
餐前空腹口服瑞格列奈/那格列奈主餐前0.5h或餐前即服。
7.对妊娠和哺乳期妇女、患有急性病症如心肌梗死、大手术、严重创伤、烧伤者，可短期改用胰岛素治疗。对初发糖尿病者、青年发病者、有酮症倾向、身体消瘦、空腹血糖>1 1.1 mmol／L者，应尽早给予胰岛素治疗。
8.对确诊为冠状动脉疾病和2型糖尿病者，所有2型糖尿病与其他心血管病高危因素，应接受羟甲戊二酰辅酶还原酶抑制剂（他汀类）冶疗；
9.对糖尿病合并肾病者可首选格列喹酮，
10.对糖尿病合并高血压者可首选合并应用血管紧张素转换酶抑制剂
11.对于老年患者，因为对低血糖的耐受能力差，不宜选用长效、强力降糖药，而应选择服用方便、降糖效果温和的降糖药，如瑞格列奈（诺和龙）。
对儿童来讲，1型糖尿病用胰岛素治疗；2型糖尿病目前仅有二甲双胍被批准用于儿童。
另外，还要充分考虑到患者服药的依从性，对于经常出差，进餐不规律的患者，选择每日服用1次的药物（如格列美脲）则更为方便、合适，依从性更好。
（三）胰岛素制剂种类与其特点
小结：超短效胰岛素：餐前10分钟
短效胰岛素：餐前15-30分钟
半慢胰岛素：餐前30-60分钟
（超）慢效（精蛋白锌胰岛素）：早餐前30-60
超长效胰岛素：睡前30-60分钟，1-2次/天
除正规胰岛素静注以外，其余全部皮下注射，普通胰岛素尚可肌内注射。
（四）口服降糖药种类与其特点
目前批准使用的口服降糖药包括：
促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类药）
非促胰岛素分泌剂（α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂）。【建议在药理学基础上看】
五、抗糖尿病药的合理应用与药学监护【通读，知道大意，能对应选择即可】
1.治疗糖尿病宜依据安全、有效、经济的原则，顾及费用／效益比值。
治疗理念宜积极，首要是保护和逆转胰岛Β细胞功能，尽早地采用药物治疗，尽早地联合治疗，尽早地应用胰岛素治疗。其次，治疗要贴近人体的病理、生理规律，既改善p细胞功能受损，又要减少组织对胰岛素的抵抗（基础+团队），两者须兼顾。提高胰岛素浓度与改善胰岛素抵抗同时并举，此外，减肥和降低血脂常有釜底抽薪之效。
2.采用“精细降糖”策略，一种或几种药的联合可使糖尿病患者得到更个体化的治疗。
3.坚持/注重糖尿病监控：监测血糖，关注并发症。
4.注重禁忌证和不良反应：尤其是低血糖和休克，严重者甚至致死，药师应提示患者注意，一旦出现低血糖，立即口服葡萄糖水和糖块、巧克力、甜点或静脉滴注葡萄糖注射液。
①1型糖尿病者不可单独使用磺酰脲类药。
②急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症及严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者一般均禁用磺酰脲类药。
③老年人的用药剂量要密切监测血糖指标，酌情调整。儿童和妊娠妇女不推荐应用，肝、肾功能不全及对磺胺药过敏者禁用。
④单用磺酰脲类药不能达标者，应寻找原因纠正或及时联合用药，必要时加用胰岛素。
5.注意保护肝肾功能：
糖尿病合并肝病时，宜服用葡萄糖苷酶抑制剂；
对轻、中度肾功能不全者推荐应用格列喹酮，因其由肝胆排泄。
6.肥胖型糖尿病者应首选二甲双胍、阿卡波糖；
非肥胖型糖尿病者应首选磺酰脲类药物。
7.服用时间。
（1）餐前0.5h 适于餐前服用的药物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮（磺酰脲类）、伏格列波糖（α-糖甙酶抑制剂）；
瑞格列奈、那格列奈（胰岛素增敏剂）起效快，在空腹或进食时服用吸收良好，餐后给药（尤其是脂肪餐）可影响其吸收。
（2）餐中 适于餐中口服的药物有二甲双胍、阿卡波糖（α-糖甙酶抑制剂就餐时随第1-2口饭吞服）、格列美脲（磺酰脲类，在早餐或第一次就餐时服用）。
（3）餐后0.5-1h 罗格列酮（噻唑烷二酮类，同类有吡格列酮）
二甲双胍服用后有胃肠道不适者可在餐后服用。
8.注射胰岛素时宜注意的事项
（1）注射宜注意其制剂种类、起效、维持时间与就餐时间，一般注射时间是餐前15～30min。但不同情况下注射胰岛素的时间可调整。
（2）注射时血糖高，选择腹部注射，注射稍深一些，适当延长注射和进餐的间隔；注射后要立即就餐，可选择腹部注射；注射后不能按时就餐，选择上臂或臀部，注射浅一些；注射时血糖正常，可选择任何部位，正常进餐；注射时血糖偏低，可选择上臂或臀部，注射浅一点，注射后尽快进餐。腹部注射吸收最快，其次为前臂外侧，再次为股外侧、臀、双上臂外侧，均是注射适宜的部位。
（3）注射时宜变换注射部位，两次注射点要间隔2cm,以确保胰岛素稳定吸收，同时防止发生皮下脂肪营养不良。（防治皮下脂肪萎缩）
（4）对动物胰岛素过敏者可应用人胰岛素。
（5）注意仅有可溶性胰岛素可静脉给药。
（6）冷藏保存，
（7）使用中的胰岛素笔芯不宜冷藏，可与胰岛素笔一起使用或随身携带，但在室温下最长可保存4周。
9.应用磺酰脲类降糖药宜注意的事项
（1）长期服用磺酰脲类降糖药可促使胰岛功能进行性减退。约有10%的患者为磺酰脲类降糖药原发性失效。
对失效和所有治疗尚未达标者，宜尽早联合应用双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胰岛素。
（2）对FBG（空腹血糖）较高者宜选用格列本脲和格列美脲；
PBG（餐后2小时血糖）升高者宜选用格列吡嗪、格列喹酮，缘于短效制剂；
（3）长期使用磺酰脲类降糖药可使体重增加。
10.α-葡萄糖苷酶抑制剂应用时宜注意的事项
（1）常致胀气（胃胀者约50%、腹胀者30%），其可通过缓慢增加剂量和控制饮食而减轻反应的程度，或多在继续用药中消失。
（2）与胰岛素或磺酰脲类药联合应用，可增加发生低血糖的危险。
（3）餐前少许液体吞服或就餐时与最初几口食物一起嚼服最适宜
（4）与胰岛素同服产生低血糖时，须服葡萄糖而非普通食糖来调节血糖。
11.应用非磺酰脲类降糖药宜注意的事项
（1）与二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用则有协同作用，但易出现低血糖
（2）乙醇可加重或延迟低血糖症状，服用期间不宜嗜酒。
12.应用双胍类降糖药宜注意的事项
（1）通常需2-3周的治疗才达降糖疗效，如血糖已控制，可适当减少剂量。
（2）服药期间不要饮酒，乙醇可抑制肝糖异生，增加二甲双胍的降糖作用。
（3）西咪替丁升高二甲双胍的浓度（抑制代谢、排泄），应注意调整剂量。
（4）联合用药治疗的患者，及时监测血糖，注意补充糖分，预防低血糖。
13.应用二肽基肽酶-4抑制剂
低血糖发生率少，不增加体重，保护胰岛β细胞且DPP-Ⅳ抑制剂与二甲双胍合用的降低体重效果更为显著。
14.规避合用升高血糖的药品
（1）肾上腺糖皮质激素 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、去炎松、氢化可的松、地塞米松可调节糖代谢，在中、长程应用时可出现多种代谢异常，包括高血糖。
（2）甲状腺激素 左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠可使胰岛素水平下降，糖尿病患者服用后宜适当增加胰岛素和口服降糖药剂量。
（3）利尿剂 可抑制胰岛素释放、使糖耐量降低，血糖升高或尿糖阳性，如呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪。
（4）氟喹诺酮类 加替沙星可致严重或致死性低血糖或高血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。发生低血糖一般出现在用药早期（3d内），高血糖多在用药数日（3d）后。这些发生低血糖的患者大多为服用口服降糖药的老年糖尿病患者，而发生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。
（5）非甾体抗炎药 阿司匹林、吲哚美辛、阿西美辛等偶可引起高血糖。
（6）抗精神病药 氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮、氯丙嗪、三氟拉嗪等可引起葡萄糖调节功能异常，包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病酮症酸中毒。
（7）抗肿瘤药 曲妥珠单抗、利妥昔单抗可引起高血糖。
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