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研究要点：
Ponatinib 是一种备受瞩目的口服酪氨酸激酶抑制剂，可用于 BCR-ABL 基因突变或未突变患者，包括酪氨酸激酶抑制剂难治性 BCR-ABL 基因 315(T315I)苏氨酸 - 异亮氨酸突变型患者。美国德克萨斯大学白血病研究室的 Cortes 博士等研究者开展了一项 ponatinib 用于慢性髓性白血病 (CML) 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph-positive ALL) 治疗的 2 期试验。论文发表于国际权威杂志 NEJM 2013 年 11 月份最新一期的在线版。 研究者共纳入了 449 例经多次既往治疗的达沙替尼或尼罗替尼抵抗或有不可接受的毒副作用、或者携带 BCR-ABL T315I 突变的 CML 或费城染色体阳性 ALL 患者。给予 Ponatinib 的初始剂量为每天 45 mg。中位随访期为 15 个月。 结果发现，267 例慢性期 CML 患者中有 56% 出现主要的细胞遗传学反应（51% 的达沙替尼或尼罗替尼抵抗性或出现不可接受的副作用的患者，以及 70% 的 T315I 突变型患者），有 46% 的患者出现完全细胞遗传学反应（上述两亚组患者中分别有 40% 和 66%），34% 的患者出现主要分子学反应（上述两亚组患者中分别有 27% 和 56%）。试验所观察到的反应与 BCR-ABL 激酶域突变状态和持续时间无关；研究者估计，持续出现主要细胞遗传学反应至少 12 个月的患者大约为 91%。 研究未检测到单一位点的 BCR-ABL 基因突变与 ponatinib 抵抗相关。在 83 例加速期 CML 患者中有 55% 出现主要的血液学反应，有 39% 出现主要细胞遗传学反应。62 例急变期 CML 患者中，有 31% 出现主要血液学反应，23% 出现主要细胞遗传学反应。在 32 例费城染色体阳性 ALL 患者中，有 41% 出现主要血液学反应，有 47% 出现主要细胞遗传学反应。研究发现，常见不良反应事件为血小板减少、皮疹、皮肤干燥、腹疼。研究者在 9% 的患者中发现严重性动脉血栓事件，其中大约有 3% 被认为是治疗所引起。共有 12% 的患者因不良反应事件而终止治疗。 研究得出如下结论：Ponatinib 对各个阶段和各突变状态的白血病都表现出显著的抵抗活性。 研究背景： 新诊慢性髓性白血病 (CML) 患者常常接受伊马替尼治疗。虽然伊马替尼初始反应率高，但最终有高达 40% 的患者会因疾病抵抗性而治疗失败，究其原因，往往是 BCR-ABL 激酶域突变或毒副作用不可接受。 中止使用伊马替尼的患者可能还会对第二代酪氨酸激酶抑制剂产生应答。然而仍然有 37% 到 52% 的患者无反应，有 23% 到 26% 的患者会产生初始细胞遗传学反应，但在两年内反应消失。这些患者预后极差。只有少数择期异基因干细胞移植患者是例外，患者可能会死于白血病。 Ponatinib 是一种被寄予厚望的口服酪氨酸激酶抑制剂，对于突变型和非突变型 BCR-ABL 都能产生活性，包括 315 (T315I) 位点苏氨酸 - 异亮氨酸突变者，这类患者大约占酪氨酸激酶抑制剂抵抗患者的 20%，与所有其他已经证实的 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂抵抗性的产生相关。临床前试验发现，40 nM 剂量的 ponatinib 可抑制任何单一位点突变效应的出现（每日剂量≥30 mg）。 1 期临床研究显示，对于既往酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抵抗或出现不可接受毒副作用的费城染色体阳性患者人群，ponatinib 表现出强烈的抗白血病效应。本文作者报告了对于达沙替尼或尼洛替尼治疗产生抵抗或不可接受毒副作用的、T315I 突变的慢性期 CML、加速期 CML、急变期 CML、费城染色体阳性 ALL 患者人群使用 ponatinib 的临床试验结果。 编辑： 栋梁 |
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