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在我的书架上有一本英文原版书《 Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill is Rewriting Medical History 》*。获得这本书的时候，我还在诺华工作。而这本书的作者就是当时诺华的CEO， Daniel Vasella博士 。重新打开这本书是应为书中讲的就是最近红火的电影《我不是药神》中的焦点：首个抗白血病靶点药物-格列卫。 现在不少人在介绍格列卫时都把这个研发历史推得很远，包括最早发现“费城染色体”的故事。其实就这个药物的研究本身来说，他的真正起点是上世纪90年代开始的对抗肿瘤“靶点药物”激酶抑制剂的研究热潮。而它的成功也得益于90年代同步发展的高通量药物筛选技术。
虽然“费城染色体”发现得很早，但是它的分子机制要等到80年代中才搞清楚。当时美国Baltomore 和Witte教授在《科学》杂志上先后发表了关于他们的研究结果。 确认“费城染色体”导致了一个新的融合蛋白BCR-cAbl，而这个融合变异正是导致慢性髓性白血病（CML）的原因。他们的研究同时确认了这个融合蛋白是一个酪氨酸蛋白激酶 （Tyrosine Kinase， TK）。BCR-cAbl是当时研究的众多激酶靶点中的一个。但是由于它在是“费城染色体”所导致的慢性髓性白血病（CML）中唯一的一个基因变异，也成为了最受关注的靶点之一。
cAbl 的得名来自于它和从实验室老鼠中分离出来的一种病毒（v-Abl）序列的相似性。v-Abl在老鼠中可以导致鼠白血病（Murine Leukemia）。 人的Abl基因也非常有可能来自病毒，但现在已经是我们基因组的一部分。Abl基因的主要功能是参与细胞分裂，分化，粘连以及细胞应急反应等。 但是如果这个基因发生变异或者被过度激活，也可以导致细胞无序生长，也就是癌症。因此这类基因也被称为“癌原基因”（proto-oncogene）。为此，Abl基因也通常写成 c-Abl。这小写的“c”指的就是它的癌原性。
BCR是最终融合蛋白的“另一半”。它的全名是“断点簇区蛋白”（breakpoint cluster region protein）。BCR本身也是一个激酶。在著名的“费城染色体”的情况下，9号染色体末端的c-Abl基因移位（Translocation）并融合到22号染色体的BCR上去了。而这个“跨越时空的结合”，永久性地激活了cAbl，并由此导致了CML。BCR-cAbl 的发现不但解释了“费城染色体”以及CML的发生原因， 也为肿瘤药物研发提供了一个新的分子靶点。 而研发针对BCR-cAbl的抗肿瘤药物的历史大任就落在了被电影所暗批的诺华制药的几名科学家，Alex Matter博士等人身上。
Alex Matter 是一个医学和哲学双博士，从小就崇拜巴士德和居里夫人这样的科学家。在开始研究职业生涯时，他就发誓要做出对世界有贡献的工作（“to make an impact on the world”），尤其是在癌症治疗方面。但是就在 Alex开始他的研究时，他所工作的国际制药公司Ciba-Geigy因为投入太大，收获太少，决定关闭其肿瘤药物研发部门。而Alex不得不跟随他的导师 Peter Dukor博士在公司中勉强维持着一个很小的肿瘤药物研究小组。 但是这一切并没有改变他对于新抗癌药物研究的热情或者说“疯狂”（craziness）。在上世纪90年代初，随着他在激酶抑制剂方面的研究逐步显露头角，以及整个医药界对激酶抑制剂的关注，大风终于起来了。他的研究队伍也逐步扩大了。在高峰期，Alex领导的实验室扩大到100个研究人员。而这个团队的研究成果就是世界上第一个成功的抗肿瘤“激酶抑制剂”（Kinase Inhibitor）：格列卫（Gleevec）。
格列卫从研究到临床乃至最后获得上市的过程也是“一波三折”。首先是公司市场部门不愿意推动这个药上市，主要是考虑到患者人数太少。对于诺华这样大的一个国际制药公司，市场如果太小，公司是难以盈利也难以支持以后的新药研发。在真实世界里，制药公司绝不是像电影中很多人想象的那像，都是张着“血盆大口”在赚钱。根据德勤公司2017年的报告**，制药公司研发成功一个新药的投入从2013年的10亿美金增加到2017年的21亿美金。 而一个成功的“大药”（blockbuster）在高峰期的销售却仅仅在10亿美金左右。因此制药公司在研发上投入的回报远非常人想象的那样高。如果考虑到所有中等以上医药公司，这个回报率在2017年大约为10%。而如果仅仅考虑到大型医药公司，这个回报只有3.2%。要是拿中国人熟悉的一个公司做比较，这就是一个“小米”价。 医药公司回报如此之低，除了研发费用外，平均10个临床试验中只有一个可能成功。医药公司和患者最终也都需要为失败“埋单”。
但是在看到格列卫临床前实验结果后，诺华的管理层还是做出了正确的决定，将格列卫推向临床，而将“是否盈利”的问题留给将来考虑。 然而在获得美国FDA批准进入临床研究后，诺华公司居然找不到一个临床医生愿意承当这个任务。其中一个原因就是格列卫所针对的疾病CML在当时有标准的治疗方法。因此一般人都不愿意试验一个机制完全未知的新药。最终创新团队说服了刚刚从达纳-发博肿瘤研究所出来，参加俄勒冈州健康科学大学（OHSU）的 Druker博士担任临床首席，并通过Druker 博士邀请到加州洛杉矶大学的 Sawyers 博士和德州大学 MD肿瘤研究中心的 Talpaz博士组成了临床“铁三角”。从1998年六月到1999年四月，在不到一年的时间内，临床一期试验证明患者在使用格列卫后，淋巴细胞数目全部下降，其中1/3的病人体内具有“费城染色体”的细胞全部消失。临床试验取得意想不到的成功。
接下来的故事也非常正能量，大量的病人要求进入二期临床实验，由于原定人数有限，有些病人还为此发动“签名运动”，最后诺华接受的试验人数大大超额。而诺华公司也为此加快和扩大了药物生产。而这一切都是在无法确知是否可以最后盈利的情况下开展的。
FDA在2001年以绿色通道方式快速批准了格列卫上市。而中国CFDA也在2002年快速批准了该药在中国上市。 今天当我们在回顾这些科学家长达二十多年的艰苦工作时，可以用Vesalla博士在书中写到的这样一句话来表达：“我只有对他们的想象力，奉献精神和不懈努力的钦佩”（“I have only admiration for their imagination, dedication and perseverance”）。 格列卫的发现和上市的故事说明千万不幸的癌症患者的希望不在“印度神药”，更不在转手买卖药品的“中国药神”，而在于成千上万医药研究人员的日以继夜的努力，这些人才是我们真正的“药神”。
Vesslla博士也许很早就预料到这个药物在全球出售会遇到价格方面的问题，也就是电影《我不是药神》中的一个核心问题。所以在这本书中他特别介绍了诺华格列卫的市场销售价格政策。格列卫采取的是全球统一价格的政策（2000年初，这个价格是每人每月 $2200，按照当时的汇率，约为￥17,600）。因为如果不是全球统一价格，高价国家就可能向低价国家采购，从而搞乱药物市场（类似于电影中从印度购买仿制药的情况）。与此同时，很多美国患者可以享受诺华提供的优惠政策。 根据Vassela博士的披露，美国患者根据家庭收入分成三个等级： 低收入家庭 （年收入低于 $43,000）可以免费得到药物； 中等家庭 （年收入低于 $100,000） 只需付20%的药费；高收入家庭（年收入高于 $100,000）则付全费。这就让很多低收入患者得到合理治疗。而对于那些获得减免，却依然有支付困难的患者，还可以从医疗保险，政府以及各种慈善机构获得帮助。
但也许很多看电影的观众并不知道。诺华公司的“全球患者援助计划”也包括中国患者。中国患者通过中华慈善会可以获得 “3+9”（即买三个月送九个月）的计划。也就是说获得这个计划资助的贫困家庭患者只需要支付1/4的价格。以每月2万人民币略计，这些患者只需要付6万元就可以得到全部疗程的药物治疗。这个数字绝不高于在医院采用其他治疗手段的费用。 诺华的“格列卫患者援助项目”于2003年9月在中国正式启动，由非政府性质的慈善组织中华慈善总会(CCF)负责在中国的整体运作和协调工作。根据中华慈善会的介绍，诺华的格列卫全球患者援助项目是最为慷慨、广泛和直接的全球性癌症患者援助计划。这一计划旨在让中国所有符合条件的患者不会因经济原因而无法取得格列卫。根据可以查到的资料，截止2017年底，通过格列卫患者援助项目，累计有超过6万名慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病患者和胃肠道间质瘤患者获得格列卫药物援助。中国该项目的注册医生超过3,000位，援助药品发放点超过97个。 所发放的药物，即使按照2003年的价格，也已经累计达到上百亿人民币。 为此，诺华中国的“格列卫患者援助项目”多次获得中华慈善会的褒奖，其中包括2007年“中华慈善事业特殊贡献奖”；2007年“中华慈善奖”提名奖；2009年“中华慈善突出贡献项目奖”；2009年“中华慈善奖”；2014年“第二届中华慈善突出贡献项目奖”***。
而这一切在电影中并没有体现出来。这对于尽力帮助困难家庭的诺华公司和慈善机构来说是非常不公平的。非但如此，从真实性来看，这部电影对制药公司和千百研究人员的艰苦努力丝毫未提。而要从社会效应来说，除了在不同社会人群之间“拉仇恨”外，这部电影也根本没有提出任何解决问题的方法。客观地说，在格列卫这个药品上，中国患者并没有被美国公司“吸血”，而是由于我们自己没有创新，被迫通过“高汇率”（而不是高价）向国外公司购买救命药。同时因为中国的医保制度和社会慈善机构不完善等原因，贫困家庭不能得到很好的照顾。而这些问题绝不是可以通过“印度神药”来解决的，除非我们自己永远不创新。
目前，诺华公司的格列卫在中国依然一家独大，但是其他几家中国公司，包括江苏豪森，正大天晴以及河北石药的仿制药也已经占据了20%的市场。几天前，国家药监局刚刚批准了江苏豪森的一致性评价。中国患者因此有了多种选择。不管怎样，医药公司的首要社会责任是不断开发出各种新药。给患者带来健康和生存的希望。而如何让广大患者，无论贫富，都可以用到救命药，是一个社会产品和财富分配的问题。应当由个人和社会（包括政府和各种慈善机构）来一起解决。把这些责任和问题丢给制药公司只能摧毁一家成功的公司和它正在研发的其他各种新药。格列卫如此，其他任何新药都将是如此。诺华如此，其他中国公司也将是如此。
* 注：中国中信出版社在2005出版了由禹谷翻译的《神奇的抗癌药丸》，副标题为：一颗橘色小药丸如何改写医药史。有兴趣的朋友不妨买来读一读。 ** https://www2./us/en/pages/life-sciences-and-health-care/ articles/measuring-return-from-pharmaceutical-innovation.html） *** 见民政部有关于“中华慈善奖”的公示”http://www.mca.gov.cn/article/xw/tzgg/ 以及诺华中国网站https://www./nuo-hua-zai-zhong-guo/qi-ye-ze-ren/ge-lie-wei
来源：转载自作者本人博客 |
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