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如果最近没见过格列卫这个词，说明您可能过的是一种隐士生活……不过要说谁是药神，Dr.Why还是觉得，这美称送给发明药物的科学家们才合适，不然就没有这么多的故事了。
不过，药神毕竟是人不是神，格列卫这颗“魔弹”现身江湖前，经历过怎样的故事呢？
“你没有未来了！”
许多赞颂性质的文章里会这么说：为了继续对白血病治疗的探索，格列卫开发的关键人物Brian Druker博士，坚决地在1993年离开了久负盛名的哈佛大学丹娜-法伯癌症研究院。可是有选择的话，谁愿意离开这种研究圣地呢？
至少Druker自己知道，当时的状况可一点儿都不乐观。
胜利者可以书写历史，所以Brian Druker教授自然有权利口述历史了
“我一直在研究如何抑制慢性髓系白血病（CML）的BCR-ABL激酶，感觉就要大功告成了。但一切突然就崩了，先是我的婚姻走到了头。我那时候太专注于研究工作，所以没能尽一个好丈夫的职责，妻子和我分居了。”
“虽说如此，我还是拿着自己的研究成果去找我们的肿瘤学主任，希望这些成绩能让我晋升到副教授，但他看了看我的简历，却扔下了这么一句话：‘你这些研究走不通的，我们更希望在其他人身上投入研究经费’。”
“这就等于是告诉我，我在丹娜-法伯九年的旅程没有未来了，我必须问自己：我还相信自己吗？同时代的很多科学家都认为，把治好一种癌症的愿望寄托在抑制一种酶上，是不可能实现的。”[1]
连Druker的第二位妻子Alexandra，当时作为记者采访他时都不相信他的话，说他是个好人，但研究的成果嘛，emmm……格列卫上市的第二年，俩人就结婚了，愿赌服输？
想打消Druker从学医伊始，就对白血病和药物治疗固执的追求[2]，可没那么容易。而且比起其他癌症，科学界对CML的认识已经相当深入，尤其是几乎所有患者都存在的，著名的“费城染色体”上的BCR-ABL融合基因，被视为靶向治疗最可能从理论变成现实的突破口。
要是潇洒点的话，Druker就应该在被扫地出门时，扔下一句“此处不留爷，自有留爷处”，不过他那会要忙着横跨整个美国……在西海岸的波特兰，俄勒冈科学与健康大学（OHSU）给了Druker建立实验室，继续研究的机会。
用一句很俗的话说，命运的齿轮，从此刻开始转动了。
扬帆，不等于起航
治疗白血病的专家，也不一定要自己去开发药物。在OHSU落脚之后，Druker博士联系了自己的一位老朋友，在Ciba-Geigy公司任职的Nick Lydon，希望他能提供几种BCR-ABL激酶的抑制剂用来实验。
顺便一说，Ciba-Geigy在几年后合并组成的那家公司，叫诺华。
1993年秋天，Nick Lydon从瑞士寄来了两种研究其他药物时的副产物，它们虽然不能满足开发时的抗炎要求，但却有着抑制某些酪氨酸激酶，成为抗癌药的潜力，Lydon就把它们交给了Druker，其中一种已经有了名字——STI-571。
无心插柳柳成荫，东方不亮西方亮
老话说，不蒸馒头争口气。也许是为了打脸那些曾经看不起他的人，收到药物的Druker开始了疯狂的埋头苦干，用他自己的话说，那时候一周在实验室里泡六七十个小时，生活基本就是“吃、睡、实验”。
爱拼才会赢嘛。1996年，Druker和Lydon联手在《自然·医学》上发表了论文：使用STI-571治疗后，CML细胞被杀灭了92-98%，而同时存在的正常细胞丝毫无损[3]！这在当时，可以说是科学家们难以想象的奇迹。
靶向药物问世前，对抗癌症的主要药物是形形色色的化疗药，它们基本都是冲着癌细胞高速的分裂增殖去的，但这样就肯定会误伤同样需要分裂的正常细胞，带来各种各样的副作用。
掉头发应该算是最容易体现的化疗副作用了……电视剧总看过吧？
而STI-571这种只杀敌不自损的效果，可以说是彻底改变了认知，所以Druker和Lydon回忆说，好多同行都对他们的论文抱着极大的怀疑，觉得数据有假，要么就断言这种成果肯定转化不到临床……
但是，跟险些被砍掉研发计划的惊险比起来，质疑都算温和的了。
Ciba-Geigy公司被合并后不久，Lydon就离开了新成立的诺华，STI-571瞬间成了没人疼的孩子[4]。在诺华看来，全球一年才有多少CML患者？继续开发也没赚头啊！本来打算立马开始人体试验的Druker仿佛被劈头浇了一盆冷水。
老老实实做动物实验吧。但神药的问世，似乎不来一场过五关斩六将都不行。
药物研发，一般要经过细胞实验-动物实验-人体试验的三步走，但在动物实验阶段，高剂量的STI-571体现了明显的肝和膀胱毒性，于是诺华的不少高管反对把药物推向临床试验阶段，甚至建议彻底放弃研发。
感谢动物实验里的狗狗们~
区区毒性就要拦住白血病治疗的新药？Druker当然不干了。副作用那么大的化疗药物用了这么多年，也没见几个人反对啊？！再说了，在应对肝和膀胱毒性这些问题上，医生们早就有了丰富的经验，知道该怎么对症处理。
看到说服不了合作伙伴，Druker只能不太厚道地“背地里下手”，他绕开诺华径直找到FDA的专家团队，提交了动物实验的数据，FDA的答复是：你们这么多的数据还担心进不了临床试验？批准[5]！
听说世界著名情报机构的总部都很低调，FDA也有点儿这意思~ 壮士此去能复返
记得当年的毕业晚宴上，大家一边向已经成了的情侣们开玩笑地高呼“早生贵子”、“三年抱俩”、“两年生仨”之类的目标，一边非常“认真”地提醒：孩子不准学医，学医打断腿，校友众筹！
不知道美国医生，有没有这种自我吐槽的精神……但在格列卫风起云涌的传记里，就有这么一位主角，是个一度不想学医的医生后人。
获得FDA批准试验时，时间已经是1998年的秋天。组织药物临床试验，单靠Druker和Lydon还力有未逮，所以他们又找到了两位肿瘤专家帮忙，其中之一，就是当时在加州大学洛杉矶分校（UCLA）工作的Charles Sawyers。
三位大神共同分享了2009年的拉斯克奖，左一是世代学医的Sawyers，右一就是幕后英雄Lydon
Sawyers一家都是宦门，啊不，白衣天使。爷爷是医生，爸妈是医生，一堆叔婶是医生，但Sawyers的本科专业，竟然是名校普林斯顿的历史系……感觉都能脑补出一个叛逆少年不听家人安排的剧本。
不过命中注定要在治病救人上做出些事业，想逃也逃不掉。考进约翰·霍普金斯医学院的第一年，Sawyers就被当时方兴未艾的靶向治疗概念彻底迷住了，一种基因突变，就能决定疾病的临床表现和治疗方法，太神奇了吧！
认准了BCR-ABL这个CML的阿喀琉斯之踵，Sawyers一研究就是十多年，也和Druker有过合作，所以当STI-571的体外实验效果喜人，又得到FDA批准开展试验时，他和Druker一拍即合：招募患者，干[6]！
简单地说，格列卫的作用机制就是取代ATP，从而直接掐断白血病细胞的增殖恶变
以每月每家医院招募一名患者的速度，试验缓缓启动了。就像大战前夜的士兵一样，艰难推进试验的Druker、Sawyers和Lydon，以及患者们都还不知道，他们将在医学史上留下怎样的一笔。 不少患者回忆，他们在参加试验时都做好了最坏的准备，要么去作“生命中的最后一次旅行”，要么和家人团聚告别[7]。参加这个试验，就能治愈来势汹汹的白血病？就算穿越回去这么告诉他们，也没人会信吧。
那时的CML治疗仍然以干扰素为主，耐药和复发司空见惯，多数患者的生存期也就是3年左右，想最后一搏，都没有其他药可用，索性死马当活马医吧。Druker博士觉得，“参加试验的人们，很大程度上是抱着为后来者探路的心态。”
用赢了血赚，输了不亏形容临床试验可能不太合适，但许多患者也确实没有更好的选择
掌声雷鸣，青史留名
探路的星星之火，很快就成了燎原烈焰。
参加I期试验的31名患者，有30名在一个月内白细胞就回落到了正常水平，剩下的那一位在停用了干扰治疗的药物后，症状也很快好转，意味着100%的治疗起效率。而抗癌药物的临床试验中，起效率在10-20%徘徊才是常态……
这个天大的好消息让患者奔走相告，但得到喜讯的许多患者却发现，试验招募停止了，因为没有药了。时任诺华CEO的Daniel Vasella后来在回忆录里写道，当时诺华并没有把格列卫的开发优先对待。
“首先是格列卫并不好生产，还有就是患者人数实在不多。此外，要证明这种药物的安全性和疗效，需要投入大量资金，而如果1000名患者中出现一例严重的不良事件，一切就到头了。”
制药公司不是慈善机构，面对药物研发残酷的倒金字塔式淘汰，也需要权衡利弊
面对不断找上门来，带着热切期望的患者，Druker一时也无计可施，但他给患者支了一招：请愿！如果能向诺华直接表明患者们的迫切态度，出于责任感，公司应该就会行动起来，生产更多的药物。
一位病到几乎走不动路的女患者，通过互联网发起了请愿声明，很快就有众多的CML患者加入了进来，这些声音被汇总成一封信寄给诺华。“这封信的作用，绝对不能被忽视。”Druker回忆道。诺华终于开始全力协助试验的进行。
而剩下的，就是历史了。
1999年12月3日，美国新奥尔良，第41届美国血液病学会年会。
STI-571一期临床试验结果的报告现场，不只是座无虚席，连站都无处容身。但整个现场却出奇的安静，也许连一根针落地都能听见。 在Druker完成报告后，雷鸣般的掌声响起。
愣着干什么？鼓掌啊！ 2001年4月5日，STI-571的II期试验结果登上《新英格兰医学杂志》[8]，一个月后，更名为格列卫的它，在被FDA正式批准的同一天，占领了《时代周刊》的封面，仅仅用时两个半月的审批，速度前无古人，恐怕也将是后无来者了。
98%的患者用药后实现完全缓解，89%的5年生存率，迟疑的理由？不存在的。
时代周刊的封面，被药物占领可真的相当少见
虽然不久之后，接受格列卫治疗的一小部分患者也出现了耐药性，但Sawyers带领的团队很快破解了这个难题[9]，达沙替尼在2006年的获批，真正让CML“从死刑变成了有期徒刑”，也给那些急着发了“昙花一现”之类稿子的媒体，狠狠来了一巴掌。
所以有人说，癌症治疗可以分为两个时代：前格列卫时代，和后格列卫时代。至少那位已经结婚生子，投身白血病研究的请愿女患者是这么认为的。附议。 Dr.Why还想说 其实对于格列卫的高昂价格，没有从它身上赚取过一分钱的Druker早就有过批评，他认为诺华即使把价格降到现在的15%左右，仍然获利丰厚，而一种药物的研发，重要的是让病人用得起而非疯狂牟利。
《我不是药神》提出的难题，将来也许会一而再再而三的上演，尤其是Opdivo和Keytruda两大价格高昂的抗癌利器走进中国之后。面对这个错综复杂的难题，给出解法的，应该不会是科学家们吧…… 郑重声明，本文广告费为0……看在Dr.Why被热到融化还要努力写稿的份上，买点书或者打点赏吧~
参考资料： 1.https://www./science-nature/a-triumph-in-the-war-against-cancer-1784705/ 2.http:///interviews/health/dr-brian-druker-m-d/ 3.Druker B J, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr–Abl positive cells[J]. Nature Medicine, 1996, 2(5): 561. 4.Grindlinger B. Trio receives Lasker Foundation Clinical Award for breakthroughs in leukemia treatment[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2009, 119(10): 2863-2865. 5.https://www./publications/oncology-live/2014/march-2014/hitting-the-target-how-drukers-persistence-helped-launch-a-new-mode-of-attack 6.Nair P. Profile of Charles L. Sawyers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(25): 10033-10035. 7.https://www./2017/04/25/oncology-cancer-precision-medicine-gleevec/ 8.Druker B J, Talpaz M, Resta D J, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(14): 1031-1037. 9.Shah N P, Tran C, Lee F Y, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor[J]. Science, 2004, 305(5682): 399-401. 和Dr.Why一起，发现医学之美
本文作者 | 谭老师 就算抗击癌症是一条西西弗斯之路，我们也要走下去。 |
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